摘要：2025年3月30日至4月2日，第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）在“文艺复兴的摇篮”意大利佛罗伦萨隆重召开。作为血液学领域极具影响力的国际盛会，本届大会吸引了全球五千余名专家学者参与，共同探讨造血干细胞移植与细胞治疗的前沿进展。在本届大
2025年3月30日至4月2日，第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）在“文艺复兴的摇篮”意大利佛罗伦萨隆重召开。作为血液学领域极具影响力的国际盛会，本届大会吸引了全球五千余名专家学者参与，共同探讨造血干细胞移植与细胞治疗的前沿进展。在本届大会上，移植物抗宿主病（GVHD）领域有多项研究发布或更新，备受关注。本期《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）宋清晓教授，遴选其中的两项重磅研究进行深入解读，其中一项研究为类固醇难治性（SR）胃肠道急性移植物抗宿主病（GI-aGVHD）提供了突破性治疗思路；另一项研究为慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的治疗带来了新选择，精彩不容错过！
01
胰高血糖素样肽2类似物Apraglutide联合芦可替尼治疗类固醇难治性胃肠道急性移植物抗宿主病的安全性和有效性：STARGAZE II期试验（摘要号：OS11-02）
背景
急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血细胞移植后早期常见并发症，一线治疗是系统性糖皮质激素，但是大约50%患者未获得持久反应，最终成为类固醇难治性（SR）。在患有II-IV级aGVHD的患者中，约70%存在胃肠道（GI）受累，SR-GI-aGVHD治疗难度大，是导致移植后早期死亡的关键因素，尽管芦可替尼作为二线（2L）治疗近期取得了一定进展，但对于非免疫抑制治疗的需求仍未得到满足。临床前研究表明，胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物能够保护和再生潘氏细胞和肠道干细胞，可能改善GI-aGVHD的临床结局。STARGAZE（NCT05415410）是首个在SR-GI-aGVHD中前瞻性评估GLP-2类似物的试验，评估了GLP-2类似物Apraglutide联合最佳可用疗法芦可替尼在SR下消化道aGVHD患者中的安全性、耐受性和初步疗效。
方法
在这项多中心、随机、单盲、概念验证性2期试验中，患者接受Apraglutide皮下注射，每周一次，直至第7周（如在第8周未达到下消化道aGVHD完全缓解[CR]，则可延长至第12周，加上可选的治疗延长至第25周），并在首次给药后进行2年随访。在患者对GCs反应不足后5天内开始Apraglutide治疗。纳入年龄≥12岁、患有II-IV级SR aGVHD、1-4级下消化道aGVHD的患者，对其中体重≥50 kg的患者，按1:1的比例随机分为高剂量或低剂量Apraglutide组；体重在40.0-49.9 kg的患者接受固定剂量的Apraglutide。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括第28、56和91天的所有器官和下消化道的总体缓解（OR）率和CR率；以及从第28天到56天和从第56天到91天的持续OR。特定预设的中期分析值可能会在最终分析中有所变化。
结果
该研究共纳入31例患者（高剂量组：n=15；低剂量组：n=15；固定剂量组：n=1）；基线和疾病特征均衡良好。27例（87.1%）患者患有III-IV级aGVHD，20例（64.5%）患者患有3-4级下消化道aGVHD。Apraglutide耐受性良好；大多数不良事件为非严重事件，且被评估为与治疗无关，包括11例出现致命事件的患者。在第28、56和91天，所有器官的OR率分别为58.1%、51.6%和45.2%，CR率分别为25.8%、29.0%和29.0%（表1）。下消化道的OR率分别为54.8%、51.6%和48.4%，CR率分别为29.0%、29.0%和32.3%。从第28天到56天，所有器官和下消化道持续OR率均为45.2%。从第56天到91天，所有器官的持续OR率为41.9%，下消化道的持续OR率为45.2%。
结论
在STARGAZE研究中，Apraglutide在2L治疗中与芦可替尼联合使用时耐受性良好且有效。大多数接受Apraglutide联合芦可替尼治疗的患者在第28天和56天出现了所有器官和下消化道的总体反应。值得注意的是，从第28天到56天以及从第56天到91天观察到了持续的OR。基于Apraglutide的新型再生机制，这些结果在这一严重疾病人群中令人鼓舞。
专家点评
宋清晓教授：本次2025 EBMT大会上来自德国弗赖堡大学的Robert Zeiser教授报告了STARGAZE试验结果[1]，它是一项多中心的前瞻性2期临床试验，首次评估了GLP-2类似物（Apraglutide）联合芦可替尼治疗激素耐药的胃肠道急性移植物抗宿主病（SR-GI-aGVHD）的疗效与安全性，具有很强的创新性及临床意义。首先体现在机制上的突破：基于同一团队2020年发表在Blood上的临床前的研究，发现在发生急性GVHD时，肠道GLP-2蛋白水平明显降低。GLP-2类似物通过修复肠道干细胞和潘氏细胞，提供了一种非免疫抑制的再生治疗策略，弥补了现有疗法（如芦可替尼）仅靶向免疫调控的局限性。结合目前的临床试验的结果，可以看到GLP-2类似物耐受性良好，大多数不良反应与治疗无关。在第28、56和91天，全器官OR率分别为58.1%、51.6%和45.2%，CR率为25.8-29.0%。证明了其与芦可替尼联合治疗SR-GI-aGVHD具有良好的疗效和安全性。
除了GLP-2，国际上还有其他的促进肠道上皮细胞，包括肠道干细胞、潘式细胞及杯状细胞等在内的再生修复靶点的研究，比如美国Memorial Sloan Kettering的Alan Hanash教授团队报道的IL-22[2]，日本Teshima教授团队报道的Wnt 激动剂R-Spondin1[3]以及IL-25等。中国SR-GI-aGVHD患者也面临类似挑战，二线治疗选择有限，且传统免疫抑制剂易导致感染等并发症。Apraglutide与芦可替尼的协同作用（免疫抑制+肠道修复）可能降低感染风险，尤其适合高龄或合并感染的患者。因此这一研究为这方面联合治疗提供了新方向。STARGAZE研究的“再生医学”思路值得我们国内团队借鉴。本研究的局限性在于样本量小，31例患者的初步数据需更大规模验证，尤其是亚洲人群。总体而言，STARGAZE研究为SR-GI-aGVHD提供了突破性治疗思路，其“修复而非单纯抑制”的理念对中国临床实践具有重要启示。未来需推动国际合作与本土研究，优化适合中国患者的个体化策略。
02
贝舒地尔vs.最佳可用疗法在美国慢性移植物抗宿主病患者中的疗效和安全性(摘要号：OS11-03）
背景
迄今为止，尚无临床研究对贝舒地尔与最佳可用疗法（BAT）在治疗复发/类固醇难治性慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的第3-6线治疗中进行头对头比较。
方法
这项非干预性研究旨在通过模拟目标试验来估计贝舒地尔与BAT治疗12岁及以上cGVHD患者的疗效和安全性。这些患者至少经历了2-5次既往治疗失败。数据收集自2015年3月1日至2024年3月27日，美国8个医疗中心的患者病历。研究在治疗线数（LOTs）层面进行了调整后的比较分析，应用了标准化的LOT算法。主要研究指标定义为总体缓解率（ORR）的因果比率，即在第3-6线治疗开始后6个月随访时，贝舒地尔与BAT的平均总体缓解（OR）的比率。OR定义为基于2014年美国国家卫生研究院（NIH）共识标准的完全（CR）或部分缓解（PR），或类固醇剂量减少≥50%且无疾病进展。死亡、复发和开始新的治疗线数被归类为无缓解。次要研究指标为在第3-6线治疗后1年随访时，贝舒地尔与BAT的无失败生存（FFS）差异。采用针对真实世界数据因果推断的先进方法——靶向最大似然估计（TMLE），调整非干预性研究中观察到的偏差，并考虑同一位患者多个治疗线数的相关性。通过未调整的计数和每100线年进行了描述性总结贝舒地尔与BAT第3-6线治疗中不良事件（AEs）的发生率，包括导致住院和/或死亡的事件。
结果
共有196例患者符合所有入选标准。其中113例患者接受了贝舒地尔治疗，83例未接受，共产生了358个治疗线数（113个贝舒地尔，245个BAT）。基线特征在贝舒地尔和BAT治疗线数间总体均衡。贝舒地尔组患者6个月ORR为38.7%，而BAT组为26.8%。两组间6个月ORR比率为1.44（95%CI：1.04～∞)；P=0.03），表明与BAT相比，贝舒地尔的疗效提高了44%。贝舒地尔组的1年FFS为61.2%，而BAT组为47.8%，导致1年FFS差异为13.5%（95%CI：1.5%～100.0%)，P=0.03）。在第3-6线治疗中，贝舒地尔组每100线年的AE发生率为41.2%，而BAT组为51.6%。在69%的AE类别中，贝舒地尔组每100线年的AE发生率较低。
结论
本研究显示，在真实世界中，对于复发性/类固醇难治性cGVHD患者，贝舒地尔的疗效优于BAT。本研究中贝舒地尔治疗患者的安全性与之前已确定的临床特征一致。
专家点评
宋清晓教授：慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是造血干细胞移植后常见的严重并发症，50%的患者可能面临一线糖皮质激素治疗带来的疗效不足和毒副作用双重困境。尽管芦可替尼等药物已获批应用，但难治性患者仍存在巨大未满足需求。本次2025 EBMT大会上来自美国埃默里大学Winship Cancer Institute的Edmund K. Waller教授为我们分享了一项题为ROCKreal的真实世界研究结果[4]，为ROCK2抑制剂贝舒地尔（Belumosudil）的临床价值再添力证。这项研究对比了贝舒地尔与现有最佳疗法（BAT）的疗效差异。
核心数据亮点：
疗效显著提升：贝舒地尔组6个月总缓解率（ORR）达38.7%，较BAT组（26.8%）绝对提升11.9%（P=0.040），相对提升44%！长期生存获益：1年无失败生存率（FFS）提高13.5%，中位FFS延长2.8个月，且治疗失败风险显著降低（P=0.032）。安全性更优：虽然两组均存在不良反应，但贝舒地尔的严重AE发生率更低（58% vs. BAT 46%），且无威胁生命事件比例仅为2%（BAT为16%）。值得注意的是，研究纳入的患者中位年龄超60岁，且多数为多线治疗失败（中位3种器官受累），这与中国临床实践中高龄、难治性cGVHD患者群体高度契合。其实中国也有几项关于贝舒地尔的临床研究：
中国第一项关于贝舒地尔的多中心II期研究纳入30例患者，其中2/3是重度cGVHD，超过半数是至少有4个器官累及，结果显示：ORR高达73.3%，中位起效时间仅4.3周；56.7%患者实现激素减量，27.3%完全停用；特别在口腔（54.5%）和关节/筋膜（77.8%）受累患者中疗效突出；不过需关注16.7%的肺炎发生率[5]。2024 ASH大会上公布的一项中国真实世界研究（n=20）显示，在超难治人群（中位4线治疗，90%累及≥4个器官）中，ORR仍达90%；中位起效时间1.6个月，80%患者3个月内症状显著改善；特别值得注意的是，对芦可替尼治疗失败的患者，联用贝舒地尔仍可获得86.7%的ORR；安全性方面，≥3级AE发生率仅10%，主要为感染事件[6]。这些研究共同提示：（1）贝舒地尔为多线治疗失败患者提供新选择，中国数据尤其显示其在超难治人群中的价值；（2）与芦可替尼联用可能成为新的治疗策略，最近在Blood上发表的我们中国的关于JAK/ROCK双靶点抑制剂Rovadicitinib的最新数据也进一步支持了这一观点[7]；（3）中美研究共同证实，贝舒地尔通过独特机制为cGVHD治疗带来突破。期待未来更多真实世界数据，助力临床精准决策。
参考文献：
[1] Robert Zeiser,et al.Safety and efficacy of the glucagon-like peptide 2 analog apraglutide in combination with ruxolitinib in steroid-refractory gastrointestinal acute graft-versus-host disease: the phase 2 stargaze trial.EBMT 2025：OS11-02.
[2]Ara T, Hashimoto D, Hayase E, et al. Intestinal goblet cells protect against GVHD after allogeneic stem cell transplantation via Lypd8. Sci Transl Med. 2020 Jul 1;12(550):eaaw0720. doi: 10.1126/scitranslmed.aaw0720. PMID: 32611682.
[3]Takashima S, Kadowaki M, Aoyama K, et al. The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells. J Exp Med. 2011 Feb 14;208(2):285-94.
[4]Edmund K. Waller,et al.Efficacy and safety of belumosudil as compared with best available therapy for the treatment of chronic graft versus host disease in the us population.EBMT 2025：OS11-03.
[5]Wang Y, Wu D, Zhang X, et al. A phase II study of belumosudil for chronic graft-versus-host disease in patients who failed at least one line of systemic therapy in China. BMC Med. 2024 Mar 26;22(1):142. doi: 10.1186/s12916-024-03348-5. PMID: 38532458; PMCID: PMC10964632.
[6]Zhi Wang, et al. Effectiveness and Safety of Belumosudil in Heavily-Treated Severe Chronic Graft-Versus-Host Disease (cGVHD) after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant (allo-HSCT): A Real-World Observational Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 7332.
[7]Zhao Y, Luo Y, Shi J, et al. A First-in-Class JAK/ROCK Inhibitor, Rovadicitinib, for Glucocorticoid-Refractory or -Dependent Chronic GVHD. Blood. 2025 Feb 26:blood.2024026581. doi: 10.1182/blood.2024026581. Epub ahead of print. PMID: 40009501.
专家简介
宋清晓 教授
陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液病医学中心、研究员
重庆市医师协会血液科医师分会委员
美国血液学协会会员
主要研究方向为造血干细胞移植的基础及临床转化研究获“新重庆引才计划创新基地专项”
主持国自然青年基金一项，重庆市创新发展联合基金一项，重庆市科卫联合重点项目一项，研究的主要成果发表在Blood、Journal of Clinical Investigation、Nature Communications、PNAS、American Journal of Transplantation等领域权威期刊上，其中第一作者7篇，通讯作者2篇。
来源：肿瘤瞭望
