摘要：背景：20年前，MRI用于局部晚期宫颈癌图像引导自适应近距离放射治疗(IGABT)的概念被提出。本文我们报道了EMBRACE-I研究，该研究旨在评估放化疗联合MRI引导的IGABT治疗后的局部肿瘤控制率和并发症发生率。

MRI引导下局部晚期宫颈癌自适应近距离放射治疗（EMBRACE-I）：一项多中心前瞻性队列研究

背景： 20年前，MRI用于局部晚期宫颈癌图像引导自适应近距离放射治疗(IGABT)的概念被提出。本文我们报道了EMBRACE-I研究，该研究旨在评估放化疗联合MRI引导的IGABT治疗后的局部肿瘤控制率和并发症发生率。

方法： EMBRACE-I是一项前瞻性、观察性、多中心队列研究。前瞻性收集了来自欧洲、亚洲和北美24个中心的患者数据。纳入标准：年龄≥18岁，经活检证实为宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状细胞癌，国际妇产科联盟(FIGO) IB-IVA期或FIGO IVB期，病变局限于L1-L2间隙以下的主动脉旁淋巴结转移，且适合根治性治疗。治疗方案包括放化疗（每周静脉注射顺铂40 mg/m 2，5-6个周期，每个周期1天，联合45-50 Gy外照射，分次1.8-2 Gy进行），随后进行基于MRI的IGABT。基于MRI的IGABT靶区定义和剂量报告遵循欧洲放射肿瘤学会（European Society for Radiation Oncology）的欧洲放射治疗协会（Groupe Européen de Curiethérapie）建议。IGABT剂量处方根据机构实践开放。所有可纳入分析的患者均以局部控制率和远期并发症发生率作为主要终点。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00920920。

结果： 患者招募开始于 2008 年 7 月 30 日，结束于 2015 年 12 月 29 日。数据库中共注册了 1416 名患者。在排除治疗前不符合患者选择标准、已注册但未录入数据库、符合排除标准和被错误排除的患者后，1341 名患者的数据可用于疾病分析，1251 名患者的数据可用于评估发病率结果。1341 名患者中的 1317 名（98.2%）接受了基于 MRI 的 IGABT 及剂量优化。高危临床靶体积中位数为 28 cm3 （ IQR 20-40），90% 临床靶体积的中位数最小剂量（D 90%）为 90 Gy（IQR 85-94），等效剂量为 2 Gy/次。中位随访时间为51个月（IQR 20-64），精算总体5年局部控制率为92%（95% CI 90-93）。3-5级并发症的5年累计发生率：泌尿生殖系统事件为6.8%（95% CI 5.4-8.6），胃肠道事件为8.5%（6.9-10.6），阴道事件为5.7%（4.3-7.6），瘘管为3.2%（2.2-4.5）。

解读： 放化疗联合基于MRI的IGABT疗法，对各期局部晚期宫颈癌均能实现有效且稳定的长期局部控制，且每个器官的严重并发症发生率较低。这些结果代表了局部晚期宫颈癌治疗的积极突破，有望成为临床实践和所有未来研究的基准。

本研究之前的证据

我们在 PubMed 数据库中搜索了 2000 年 1 月 1 日至 2020 年 6 月 1 日期间发表的英文报告，搜索关键词包括“图像引导自适应近距离放射治疗 (IGABT)”、“MRI”、“宫颈癌”、“局部控制”、“总体生存率”和“前瞻性临床研究”。未找到符合这些条件的研究。迄今为止的临床证据基于几项回顾性患者队列研究，这些研究指出 IGABT 可改善局部晚期宫颈癌的局部控制并降低严重并发症发生率，且治疗和结果差异很小。此外，已发布关于 IGABT 概念和报告的国际建议（欧洲放射肿瘤学会欧洲放射治疗小组 [GEC ESTRO] 建议、国际放射单位委员会第 89 号报告）。

本研究的附加价值

据我们所知，EMBRACE-I 是首个前瞻性、多机构观察性队列研究，该研究在局部晚期宫颈癌患者中联合应用基于 MRI 的 IGABT 和同步放化疗，证明了联合治疗的临床可行性。通过调整 IGABT 应用技术（腔内和组织间针）和多参数三维治疗计划，可以在靶区达到有效剂量覆盖，同时避免危及器官。EMBRACE-I 提供了成熟且高质量的临床结果数据，显示各期局部控制率均高于以往报道。这一改善与较高的盆腔控制率和总生存率相关。每个器官部位和终点的严重晚期并发症（例如，≥3 级）均有限。

所有现有证据的含义

EMBRACE-I 研究结果为磁共振引导IGABT（局部晚期宫颈癌IGABT）的全球应用提供了临床证据，使其成为局部晚期宫颈癌新的金标准，取代传统的二维A点治疗概念。EMBRACE-I 包含一个全面的系统，用于收集患者、肿瘤和治疗参数信息，并将这些信息与疾病预后、发病率和生活质量联系起来。局部和盆腔控制水平高、严重并发症发生率低且总体生存率高，这将成为未来研究淋巴结和全身控制的平台，而淋巴结和全身控制是改善疾病控制和生存的关键。根据欧洲妇科肿瘤学会、欧洲放射治疗和肿瘤学会以及欧洲病理学会的建议，EMBRACE-I 中实施的IGABT 已成为欧洲新的治疗标准。 EMBRACE-I 的研究结果为正在进行的前瞻性多中心介入性 EMBRACE-II ( NCT 03617133 ) 研究奠定了基础。该研究制定了具体的计划目标并强制实施剂量-体积限制。EMBRACE-I 的结果也越来越多地被全球许多中心和临床研究用作参考，这些研究反映了重要的临床、生物学和技术参数，有助于进一步优化局部晚期宫颈癌放化疗和IGABT的治疗比例。

介绍

放化疗联合近距离放射治疗是局部晚期宫颈癌的首选治疗方法。尽管外照射放射治疗 (EBRT) 技术日益先进，但近距离放射治疗仍然是实现最佳局部控制和长期生存的关键治疗手段。

大约二十年前，MRI 被引入用于局部晚期宫颈癌的近距离放射治疗计划，并且设计了一种新的自适应目标概念，该概念考虑到了诊断时原发肿瘤的地形以及 EBRT 和同期化疗期间经常观察到的大幅消退。当图像引导自适应近距离放射治疗 (IGABT) 被引入时，这种方法的安全性的临床证据很少。对于小肿瘤和对放化疗反应良好的肿瘤，根据三维 (3D) 目标进行剂量调整可能导致剂量降级，并存在局部复发的潜在风险。相比之下，对于大型和反应不佳的肿瘤（放化疗后仍然很大），IGABT 允许通过结合使用腔内和间质技术来增加目标剂量，但这种策略导致更大体积受到高放射剂量的治疗，这可能会增加严重的发病率。

因此，IGABT 的引入非常谨慎，最初仅对腔内植入物的剂量分布进行了有限的优化，后来辅以间质针以治疗更广泛的肿瘤。几项单中心系列研究、一项使用 CT 引导的法国非随机研究、一项主要使用 MRI 引导的大型回顾性多中心系列研究 (RetroEMBRACE) 表明，IGABT 在常规实践中是安全可行的，具有临床和统计学上显着改善局部和盆腔控制并降低发病率的效果。

在此，我们报告了关于宫颈癌 MRI 引导下近距离放射治疗的国际研究 ( EMBRACE-I ) 的成熟的总体发现，据我们所知，这是第一项针对局部晚期宫颈癌进行基于 MRI 的 IGABT 的大规模前瞻性研究。该研究基于欧洲放射肿瘤学会 (GEC-ESTRO) 发布的建议 ，该建议为国际辐射单位和测量委员会 (ICRU) 报告提供了基础。EMBRACE-I 的目的是：（1）在国际多中心环境中将基于 MRI 的 IGABT 引入局部晚期宫颈癌；（2）提供治疗参数的参考资料；（3）研究基于 MRI 的 IGABT 对接受确定性放化疗治疗后接受基于 MRI 的 IGABT 治疗的局部晚期宫颈癌患者的病情和晚期发病率的影响，允许技术和剂量的变化； （4）为大量患者中基于 MRI 的 IGABT 临床结果提供基准。

讨论

EMBRACE-I队列研究为基于MRI的IGABT治疗局部晚期宫颈癌的可行性和有效性提供了大规模前瞻性临床证据，并为基于MRI的IGABT和危及器官的典型个体靶体积和可达到的靶剂量建立了基准，可供研究和临床审核参考。所有分期均达到了前所未有的总体局部控制率（92%，95% CI较小，为90%～93%），10 %～13%；27%；尽管每个器官的严重并发症发生率有限（≥3级，3.2%～8.5%；≥4级，0.5%～3.0%），但总体而言相当高（≥3级，18.4%；≥4级，5.2%），尤其是III～IVA期患者。

EMBRACE-I 研究验证了 GEC ESTRO 和 ICRU 建议，这些建议用于靶区选择、危及器官勾画以及剂量和体积报告。通过模拟运行和严格的个体化质量保证程序控制方案依从性。98% 的患者可在 MRI 基础上接受 IGABT 治疗，即个体化靶区和危及器官勾画，然后进行剂量优化和多参数剂量处方。如前所述，与标准二维近距离放射治疗相比，该策略使 41% 的患者（肿瘤大小有限且反应良好）的治疗体积和剂量显著减少，同时保持了出色的局部控制率，从而减轻了人们对基于 MRI 的 IGABT 可能无意中增加局部复发风险的担忧。IB-IIB 期疾病的局部控制率优于使用基于 A 点的二维近距离放射治疗的历史系列研究。尽管假设 IB1 期患者接受放化疗而非手术治疗存在负选择偏差，但 IB1 期患者的盆腔控制与现代外科手术系列的最佳结果相似。在 21% 的患者中，治疗体积大于传统 A 点处方的体积，以便在近距离放射治疗时充分覆盖较大的残留肿瘤。特别是对于这些肿瘤，许多患者除了腔内部分外还接受了间质针，这也可以解释尽管 IGABT 靶区大小或范围差异很大，但不同分期的输送剂量差异很小。因此，与之前报告的 IGABT 13和二维近距离放射治疗的值相比，EMBRACE-I 显示 FIGO IIIB 期疾病的局部控制或盆腔控制绝对改善约 14-17% 。在 EMBRACE-I 中观察到的局部控制改善可能是由于上述目标轮廓勾画、植入技术和 3D 治疗计划的改进。然而，25% 的患者接受的靶区剂量仍低于 85 Gy EQD 2 （CTV HR D 90%），这可能预示着进一步改善的潜力。根据剂量反应模型，在正在进行的 EMBRACE-II 研究中，85 Gy EQD 2被用作硬剂量约束。

据我们所知，EMBRACE-I 是第一项针对局部晚期宫颈癌的前瞻性多中心研究，该研究采用纵向设计并行调查治疗相关的晚期发病率和患者报告的结果。EMBRACE 协作组之前曾发表过医生报告和患者报告结果（包括生活质量）的粗发病率和精算发病率和患病率。这里呈现的总体和主要器官部位相关的严重发病率（≥3 级）数据基于对多个终点的前瞻性评估。这种全面的胃肠道、泌尿生殖系统和阴道发病率发现与回顾性研究相比更具优势，因为回顾性研究被公认为总体发病率低报，尤其是阴道发病率。然而， EMBRACE-I 中严重胃肠道、泌尿生殖系统和阴道发病率的精算总体发病率似乎相当高。为了全面了解发病率，应考虑器官相关疾病的患病率。如前所述，EMBRACE I 研究中器官相关疾病的患病率较低，随访期间泌尿生殖系统疾病和胃肠道疾病的患病率分别为 2% 或更低，比精算发病率低 3-4 倍。与历史队列中评估的瘘管和输尿管狭窄等近距离放射治疗相关的 3 级或以上特定疾病的患病率相比，EMBRACE I 研究中这些疾病的患病率似乎较低（3.2%，2.9%），对于 I-II 期患者尤其低（1.3%，0.7%）。尽管靶区放射治疗 (IGABT) 的剂量较高，但严重近距离放射治疗相关并发症发生率较低，且与其他器官终点事件（例如胃肠道出血、尿失禁、阴道闭塞）的发生率相似。这一结果可能归因于基于 MRI 的计划可以实现更好的剂量适应性，从而限制了邻近危及器官的剂量。瘘管和输尿管狭窄仍然是 IIIA-IIIB 期（10.2%，10.8%）和 IVA 期（18.6%，21.3%）患者的治疗难题，并且似乎与诊断时的肿瘤扩散有关。

盆腔淋巴结阴性 (4%) 和淋巴结阳性 (10%) 患者中单独的淋巴结失败率较低（无主动脉旁淋巴结失败），这强调了淋巴结放射治疗的有效性（附录第 6 页）。然而，主动脉旁淋巴结控制似乎还有改进的空间，因为淋巴结阳性患者三分之二的淋巴结失败发生在主动脉旁区域，大多数位于择期靶区之外。因此，EMBRACE-II 研究正在研究在高危淋巴结阳性患者中增加预防性主动脉旁放射治疗的使用。此外，通过同时进行综合推量治疗来强化淋巴结治疗可能会进一步减少淋巴结失败。

局部控制率的提高（以及较高的淋巴结控制率）有望提高生存率。然而，EMBRACE I 的研究设计使其效果的强度难以评估。大约 20 年前引入同步化疗后，以往与接受二维 A 点治疗的患者群进行的生存率比较受到了挑战。然而，与之前分期分布相似的 IGABT 研究结果相比，本研究中的 5 年总生存率已从 67% 提高至 74%。虽然基于 MRI 的 IGABT 导致各分期局部控制率差异不显著，但局限期 (IB1-IIB) 和晚期 (IIIB-IVA) 患者之间的总生存率仍然存在显著差异，这可能与淋巴结和全身控制率有限有关。

EMBRACE I 的主要局限性在于缺乏无偏倚的直接比较器。由于其单组研究设计，患者选择被认为是潜在偏倚的主要来源。基线人口统计学和肿瘤参数表明，对于高收入国家接受主要放化疗的队列，这些特征具有典型的分布特征。研究纳入了具有代表性的晚期患者（IIIB、IVA 和 IVB）。EMBRACE-I 中同步化疗的比例较高，这可能表明与未选择的连续队列相比，存在一定程度的患者选择。然而，EMBRACE-I 的纳入和排除标准与同步化疗试验非常相似。此外，EMBRACE-I 的观察性特征（EBRT 技术和剂量、近距离放射治疗的实施和根据机构实践的剂量处方）意味着在研究方案框架内，不同中心和不同时间点的 EBRT 和近距离放射治疗技术和剂量可能会有所不同。然而，对于 EMBRACE-I 而言，这些变化使得研究技术和剂量对目标和危及器官的影响成为可能，这是一项正在进行的研究。

基于MRI的IGABT联合放化疗，可使局部晚期宫颈癌各期患者获得积极的局部及盆腔疾病控制和生存，且严重器官相关并发症发生率较低。这些结果与IGABT的回顾性数据以及基于A点的二维近距离放射治疗时代的数据相比更为有利，可被视为局部晚期宫颈癌治疗的积极进展。靶区及危及器官体积和剂量的基准已被用于开发基于证据的多参数处方模型，该模型正在EMBRACE-II研究中进行前瞻性研究，同时该模型还将与其他改进（尤其是EBRT）相结合，例如新的靶区概念、图像引导的IMRT和VMAT、同步整合的淋巴结增强治疗以及更多的主动脉旁放疗。下一步是确定与患者、疾病和治疗相关的风险因素及预后生物标志物，以定义风险组，从而用于对高危患者强化综合治疗，并降低低危患者的治疗级别（EMBRACE-III）。基于MRI的IGABT代表了局部晚期宫颈癌治疗的范式转变，这将影响临床实践，并应作为未来此类癌症治疗研究的指导。

MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号