摘要：原发性肝癌是常见的肝脏恶性肿瘤，已成为严重影响人类健康的疾病1-2。近年来，随着系统治疗和局部治疗的进步，肝细胞癌（HCC）的诊疗理念正在发生深刻的变化。从原来“以手术为主”的“手术优先”理念，逐步转变为现在“以手术为基础”的“策略优先”理念
前言
原发性肝癌是常见的肝脏恶性肿瘤，已成为严重影响人类健康的疾病1-2。近年来，随着系统治疗和局部治疗的进步，肝细胞癌（HCC）的诊疗理念正在发生深刻的变化。从原来“以手术为主”的“手术优先”理念，逐步转变为现在“以手术为基础”的“策略优先”理念2。在此背景下，如何合理利用新型治疗手段，制定更为科学和合理的治疗方案，已成为亟待解决的核心问题。肝癌的转化治疗，作为其中重要的一环，其重要性日益凸显。本期，医脉通特邀福建省肿瘤医院余文昌教授就肝癌转化治疗的临床意义及其发展前景分享真知灼见，以期为肝癌转化治疗提供更多新的见解和思路。专家简介
- 余文昌 教授 -
福建省肿瘤医院介入科行政副主任（主持工作） 主任医师 临床医学博士
福建省抗癌协会第二届肿瘤介入学专业委员会主任委员
福建省医师协会介入放射科医师分会第二届委员会副会长
福建省中西医结合学会介入医学分会第二届副主任委员
福建省基层卫生协会肿瘤防治分会第二届副主任委员
福建省医学会介入医学分会第一届委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肺癌微创治疗分会常务委员
中国研究型医院学会数字智能化外科专业委员会微创介入学组委员
《肿瘤研究与临床》第六届编辑委员会编委
主要从事肝胆恶性肿瘤及并发症除手术之外的微创介入综合治疗及靶向治疗、免疫治疗。以第一作者或通讯作者在SCI源期刊及国内核心期刊发表研究论文30余篇。研究成果荣获福建省抗癌协会2022年科技进步奖三等奖。医脉通：目前，靶免联合治疗已成为肝癌转化治疗的重要手段之一，显著改善了晚期肝癌患者的预后结局。您如何看待靶免治疗在晚期肝癌转化治疗中的应用前景？在靶免治疗后，手术在肝癌转化治疗中处于什么样的地位？余文昌 教授
在临床上，肝癌转化治疗是一个热门且备受关注的话题，这一概念的兴起可追溯至2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，会上由樊嘉教授领衔的团队率先报道了免疫检查点抑制剂（ICIs）联合靶向治疗可以为不可切除HCC患者带来手术切除的机会，由此开启了国内HCC转化治疗的热潮*。在肝癌领域，转化治疗是指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得适合手术切除机会，干预手段主要包括有功能的剩余肝脏体积（FLR）转化和肿瘤学转化3。转化治疗的适用人群主要是中国肝癌分期（CNLC）Ⅰb~Ⅲa期、不适合手术切除但具有潜在切除可能的肝癌患者近年来，肝癌的非手术治疗取得了显著的进展。系统抗肿瘤治疗，特别是靶向药物与ICIs的联合应用，为晚期或不切除肝癌患者带来了获益。肝癌的系统抗肿瘤治疗历经了化疗、靶向、ICIs和靶向免疫联合之路。鉴于以ICIs为基础的联合治疗方案的近、远期疗效均优于ICIs单药治疗，目前指南和共识一致优先推荐的方案为程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗联合抗血管生成药物以及PD-L1单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗3。中晚期肝癌系统抗肿瘤治疗的疗效提升进一步促进了早中期肝癌联合治疗模式的发展，系统抗肿瘤治疗已成为肝癌转化治疗的重要手段肝癌转化治疗后若仍有局部肿瘤残留，手术切除的必要性几乎没有争议4。预期手术切除可使患者获得更长的无瘤生存时间和总生存期（OS），此外，转化切除对减少药物暴露和相关的不良反应同样具有重要意义。中山大学肿瘤防治中心曾经做过相应的研究，采用“watch and wait”的方法对患者进行管理，结果发现，患者3年的OS没有显著的差别，但无进展生存期（PFS）的数据略微差一些*。上海东方肝胆外科医院做过一项回顾性研究，针对有门静脉主干或门静脉一级分支癌栓的患者采用靶免治疗后 ，结果发现，转化后手术和非手术对患者的OS和PFS数据没有显著影响。然而，目前这些研究大部分是回顾性的，对于治疗后影像学上表现为对比剂填充消失的非活性病灶是否仍需手术切除，需要更多前瞻性的对照研究予以回答。与此同时，还需评估手术切除本身的风险与创伤，科学合理选择治疗方案3 3-4。医脉通：在临床实践中，对于经过靶免联合治疗后实现肿瘤降期的晚期肝癌患者，您认为应该如何结合经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗手段以进一步优化治疗策略，从而延长患者的生存期？余文昌 教授
《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》指出，TACE、HAIC、放疗等局部治疗手段为初始不可切除肝癌患者创造手术切除机会，并且能够转化为生存获益（证据等级3，推荐B）5。TACE或HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率。对于肿瘤负荷较大或合并门静脉癌栓（尤其是主干癌栓），暂时不能接受外科手术治疗的肝癌患者，多项临床研究显示，HAIC治疗具有较高的客观缓解率（ORR），部分患者经HAIC治疗后肿瘤体积缩小或门静脉癌栓退缩，提高了转化治疗的成功率（证据等级3，推荐C）。HAIC联合TACE、放疗、靶向药物和/或免疫治疗可能进一步提高转化的成功率2024美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）年会上公布的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估仑伐替尼联合替雷利珠单抗和TACE作为伴高危复发因素的可切除性HCC围手术期治疗的有效性及安全性。该研究纳入了未接受过抗肿瘤治疗的原发性可切除HCC患者，主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）的ORR、主要病理反应、R0切除率、总生存期和不良事件（AE）。截止2023年9月，中位随访时间为8个月。结果显示，ORR为89.7%，疾病控制率（DCR）为96.7%。未观察到3级或以上AE。接受手术治疗的患者100%为R0切除，其中病例完全缓解（pCR）率为15.4%，主要病理缓解（MPR）率为76.9%，6个月和12个月的RFS率分别为90%和82.5%6。该研究表明，仑伐替尼、替雷利珠单抗和TACE作为可切除但复发风险高的肝细胞癌的新辅助治疗是安全的，且显示出良好的疗效。此项研究进一步证实，介入联合靶免治疗在HCC治疗领域具有广阔的前景和重要的临床价值。医脉通：展望未来，在肝癌转化治疗领域，您认为外科手术、靶免治疗以及其他新兴治疗手段，应如何有机结合，以助力更多肝癌患者实现“1+1＞2”的获益？余文昌 教授
目前，肝癌治疗手段较为丰富，在制定治疗方案时，需要根据不同患者的病情特点，如肿瘤大小、位置、分期、肝功能状况等，制定个体化的治疗方案。对于适合手术切除的患者，应优先考虑手术；对于无法直接手术切除的患者，则应结合靶免治疗、介入治疗（TACE、HAIC、粒子植入，消融治疗）等手段进行转化治疗，争取手术机会*。此外，建立由外科、肿瘤内科、放疗科、介入科、感染科和肝病科等多学科专家组成的多学科诊疗团队（MDT），且需要贯穿肝癌转化及围手术期治疗全程3。在治疗不同阶段，主导或具体负责的学科会发生变化，需多个学科的医务人员根据患者的病情发展及时沟通和协调，实现以患者为中心的个体化全程管理，为更多肝癌患者赢得高质量的长期无瘤生存3。福建省肿瘤医院在MDT管理方面已有实践成效，患者在初诊阶段即参与MDT管理，以制定出科学合理的治疗方案。随着治疗进程的推进，如果患者病情出现变化，则需要启动MDT重新进行讨论，若病情呈现好转的趋势，则需要评估患者是否具备手术指征，若患者病情出现恶化或未得到有效控制，则需要召集MDT团队进行深入探讨，从多学科视角出发，调整治疗方案，以期帮助患者实现更大程度的获益，延长生存期。在治疗过程中，应持续监测患者的病情变化和治疗反应，及时调整治疗方案。通过定期的影像学检查和血液学检查，评估肿瘤的大小、数量和位置变化，以及患者的肝功能和免疫状态等指标，为治疗方案的调整提供依据。同时，需要加强对患者进行全程的教育和管理，提倡健康管理师、医师、护士共同管理的“三师”模式，确保患者从治疗开始到治疗结束能够获得全程且全面的随访，提高患者治疗的依从性。最后，为了推动肝癌转化治疗领域的进步，需要加强基础研究，深入了解肝癌的发生、发展和转移机制，以及肿瘤与免疫系统的相互作用等。同时，还需要积极探索新的治疗方法和手段，如基因治疗、细胞治疗等，为肝癌患者带来更多有效、安全、可及的肝癌转化及围手术期治疗模式，从而改善患者的长期生存3综上所述，转化治疗作为当前肝癌治疗领域的重要策略，通过靶免联合治疗、介入治疗等手段，显著提升了不可切除HCC患者手术切除的机会，进而为患者带来更长的生存期。手术是肝癌治疗的主要手段，同时，以TACE、HAIC为代表的介入治疗手段在优化治疗策略、延长生存期方面也具有重要的临床价值。MDT模式应贯穿肝癌转化治疗的全程，以实现对患者的个体化管理，为患者带来更多的生存获益。未来，随着新兴治疗手段的不断涌现，期待肝癌转化治疗领域将迎来更多重磅突破。
参考文献：
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2. 袁玉峰,张中林.肝癌转化治疗中几个需要重视的问题.腹部外科,2024,37(3):155-160.
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6. Jiayi Wu, et al. Perioperative lenvatinib combined with tislelizumab plus transcatheter arterial chemoembolization in resectable hepatocellular carcinoma with high-risk of recurrence: A prospective, single-arm, phase 2 trial. 2024 ASCO GI Abstract 503.
*专家及科室经验分享
撰写：Selina
审校：Selina
排版：Yian
执行：Aurora
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