摘要：科学家们发现，对维持身体流畅运动至关重要的多巴胺能神经元在帕金森病中死亡的惊人原因：通过小鼠实验证实，当这些神经元持续数周过度活跃时，会先出现连接功能丧失，继而全面死亡。这一过程完美复现了患者黑质区脑细胞因过度劳损而衰竭的典型病理模式。

研究发现，当多巴胺能神经元持续超负荷工作，会引发细胞衰竭、功能紊乱直至死亡——这种模式与患者大脑中观察到的病理变化完全吻合。

美国格拉德斯通研究所科学家揭示帕金森病关键神经元死亡新机制。

科学家们发现，对维持身体流畅运动至关重要的多巴胺能神经元在帕金森病中死亡的惊人原因：通过小鼠实验证实，当这些神经元持续数周过度活跃时，会先出现连接功能丧失，继而全面死亡。这一过程完美复现了患者黑质区脑细胞因过度劳损而衰竭的典型病理模式。

特定脑细胞群负责调控身体的精准协调运动。当这些细胞长期处于过度活跃状态时，会逐渐退化直至死亡。格拉德斯通研究所研究人员最新观测到这一过程，为揭示帕金森患者大脑病变机制提供了新视角。

尽管科学界早已发现帕金森病程中特定神经元会逐渐消亡，但其背后机制始终成谜。发表于《eLife》期刊的新研究表明，小鼠模型中“长期过度刺激”会直接导致神经元死亡。研究人员指出，帕金森病中的神经元过度活跃可能源于遗传风险、环境暴露以及存续神经元为代偿已损失细胞而承受的额外负荷三重因素共同作用。

全球目前有超过 800 万帕金森患者，这种进行性脑部疾病会导致震颤、动作迟缓、肌肉僵硬及行走平衡障碍。已知负责产生多巴胺（自主运动的关键物质）的神经元在患者中会逐渐死亡。有证据显示，在疾病进展过程中（无论退化发生前后），这些神经元通常会变得愈发活跃。但这种活跃度激增究竟是疾病引发的代偿反应，还是直接驱动细胞死亡的元凶，始终未有定论。

研究中，科学家通过在小鼠多巴胺神经元中植入特殊受体，使用药物氯氮平-N-氧化物（CNO）持续激活细胞。独特的是，研究人员将 CNO 加入饮用水实现神经元的慢性激活。“此前通过注射 CNO 等方式只能实现短暂激活，”研究第一作者卡特琳娜·拉德马赫（Katerina Rademacher）解释说：“而通过饮用水给药获得的相对持续激活，能更好模拟人类帕金森病的病理过程。”

实验显示：过度激活数日内，小鼠昼夜活动周期即被打破；一周后部分多巴胺神经元的轴突开始退化；一月后神经元出现死亡。重要的是，主要受影响的是黑质区负责运动控制的多巴胺神经元，而负责动机情绪脑区的多巴胺神经元得以幸免——这与人类帕金森病的细胞退化模式完全一致。

通过研究过度激活前后神经元的分子变化，团队发现慢性激活会导致钙水平改变和多巴胺代谢相关基因表达变化。“我们推测神经元为避免多巴胺毒性会降低产量，但长期来看最终导致运动脑区多巴胺水平不足，”拉德马赫解释道。

在早期帕金森患者脑样本中，研究人员检测到类似变化：多巴胺代谢、钙调节和健康应激反应相关基因表达均下调。虽然研究未明确神经元过度活跃的起因，但格拉德斯通研究所研究员肯·中村（Ken Nakamura）推测遗传与环境因素可能共同作用，并可能形成“代偿性过度活跃→多巴胺产量下降→运动功能恶化→存续神经元超代偿”的恶性循环。

“这提出了令人振奋的可能性：通过药物或脑深部电刺激调整易损神经元的活动模式，或能实现神经保护并延缓疾病进展，”中村总结道。该发现为开发帕金森病新型疗法提供了重要理论依据。

参考文献：《中脑多巴胺神经元慢性过度激活导致选择性多巴胺神经元变性》，作者 Katerina Rademacher、Zak Doric、Dominik Haddad、Aphroditi Mamaligas、Szu-Chi Liao、Rose Creed、Kohei Kano、 Zac Chatterton、Yuhong Fu、Joseph H Garcia、Victoria M Vance、Yoshitaka J Sei、Anatol Kreitzer、Glenda Halliday、Alexandra B Nelson、Elyssa Margolis 和 Ken Nakamura，2025年8月26日发表于《eLife》期刊。DOI: 10.7554/eLife.98775

文章来源：Sarah C.P. Williams，格拉德斯通研究所

来源：康嘉年華一点号