摘要：“免疫检查点抑制剂疗法通过允许 T 细胞更有效地攻击肿瘤和癌细胞，彻底改变了癌症治疗。但这并非没有副作用——其中之一就是接受检查点抑制剂治疗的癌症患者中约 20% 的感染率增加，这种现象以前不太为人所知。”这项研究的共同资深作者、加文免疫学和免疫缺陷实验室负责

检查点抑制剂在增强 T 细胞抗癌能力的同时，还可能减少人体产生对抗常见感染的保护性抗体。图片来源：Ofir Shein-Lumbroso 博士

对检查点抑制剂对免疫系统的影响的新见解可能会增强癌症治疗策略。

由加文医学研究所共同领导的跨国研究小组发现了一些接受检查点抑制剂免疫疗法治疗的癌症患者更容易受到常见感染的可能原因。

该研究结果发表在《免疫》杂志上，为免疫反应提供了新的见解，并揭示了预防常见癌症治疗副作用的潜在方法。

“免疫检查点抑制剂疗法通过允许 T 细胞更有效地攻击肿瘤和癌细胞，彻底改变了癌症治疗。但这并非没有副作用——其中之一就是接受检查点抑制剂治疗的癌症患者中约 20% 的感染率增加，这种现象以前不太为人所知。”这项研究的共同资深作者、加文免疫学和免疫缺陷实验室负责人 Stuart Tangye 教授说：“我们的研究结果表明，虽然检查点抑制剂可以增强抗癌免疫力，但它们也会损害 B 细胞，B 细胞是免疫系统中产生抗体来抵御常见感染的细胞。这一认识是理解和减少这种癌症治疗对免疫力的副作用的关键第一步。”

研究人员重点研究了 PD-1 分子，该分子可充当免疫系统的“手刹”，防止 T 细胞过度激活。检查点抑制剂疗法通过释放这种分子“手刹”来增强免疫系统对抗癌症的能力。

这项研究由美国洛克菲勒大学和日本京都大学医学院联合开展，研究对象为患有罕见遗传性 PD-1 或​其结合伴侣 PD-L1 缺陷的患者的免疫细胞，以及缺乏 PD-1 信号的动物模型。研究人员发现，PD-1 活性受损或缺失可显著降低记忆 B 细胞（一种能“记住”过去感染的长寿免疫细胞）产生的抗体的多样性和质量。

加文医学研究所的 Stuart Tangye 教授。图片来源：加文研究所

“我们发现，天生缺乏 PD-1 或​​ PD-L1 的人体内的抗体多样性降低，记忆 B 细胞减少，这使得他们更难产生针对病毒和细菌等常见病原体的高质量抗体。”该研究的第一作者、洛克菲勒大学的 Masato Ogishi 博士说。

Tangye 教授补充道：“记忆 B 细胞的生成和质量的抑制可以解释接受检查点抑制剂治疗的癌症患者感染率增加的原因。”

论文合著者、京都大学 Kenji Chamoto 博士表示：“PD-1 抑制具有‘阴阳’性质：它激活抗肿瘤免疫，但同时阻碍 B 细胞免疫。这种二元性似乎源于免疫稳态的保守机制。”

研究人员表示，研究结果强调了临床医生需要监测接受检查点抑制剂治疗的患者的 B 细胞功能，并针对感染风险较高的患者指出预防干预措施。

“尽管 PD-1 抑制剂极大地改善了癌症治疗，但我们的研究结果表明，临床医生需要意识到增强的抗肿瘤免疫力与受损的抗体介导免疫力之间的潜在权衡。”洛克菲勒大学的共同资深作者 Stéphanie Boisson-Dupuis 博士表示：“一种潜在的预防解决方案是免疫球蛋白替代疗法（IgRT），这是一种现有的治疗方法，用于替代免疫缺陷患者缺失的抗体，可以被视为感染风险较高的癌症患者的预防措施。”

Tangye 教授表示：“研究 PD-1 或​​ PD-L1 缺乏症等罕见遗传病病例，使我们能够深入了解人类免疫系统的正常运作方式，以及我们自身对免疫系统的操控会如何影响免疫系统。多亏了这些患者，我们找到了一种微调癌症免疫疗法的途径，以最大限度地提高疗效，同时最大限度地减少伤害。”

展望未来，研究人员将探索改进检查点抑制剂治疗的方法，以保持其强大的抗癌作用，同时保留免疫系统抵抗感染的能力。

Tangye 教授强调：“这项研究凸显了癌症、基因组学和免疫学研究相互交流的潜力，从而能够取得造福更广泛人群的发现。”

参考文献：“PD-1 信号缺陷的人类和小鼠中记忆 B 细胞和抗体反应的发育受损”作者：Masato Ogishi、Koji Kitaoka、Kim L. Good-Jacobson、Darawan Rinchai、Baihao Zhu、Jun Wang、Vincent Gies、Geetha Rao、Tina Nguyen、Danielle T. Avery、Taushif Khan、Megan E. Smithmyer、Joseph Mackie、Rui Yang、Andrés Augusto阿里亚斯、浅野高希、Khoren Ponsin、马蒂厄·查尔德巴斯、张鹏、杰西卡·N·皮尔、乔纳森·博伦、罗曼·利维、西蒙·J·佩勒姆、雷伟特、韩智恩、艾里斯·法格尼兹、​​玛雅·查拉比、坎迪斯·莱恩、大卫·朗莱斯、康纳·格鲁伯、法蒂玛·艾尔·阿里、马布巴·拉赫曼、坎纳·艾特金、巴西林·本森、马修·J。 Dufort、Clara Domingo-Vila、Kunihiko Moriya、Mark Shlomchik、Gulbu Uzel、Paul E. Gray、Daniel Suan、Kahn Preece、Ignatius Chua、Satoshi Okada、Shunsuke Chikuma、Hiroshi Kiyonari、Timothy I. Tree、Dusan Bogunovic、Philippe Gros、尼科·马尔、凯特·斯皮克、理查德·A·奥拉姆、费雯·贝齐亚特、 Jacinta Bustamante、Laurent Abel、Bertrand Boisson、Anne-Sophie Korganow、Cindy S. Ma、Matthew B. Johnson、Kenji Chamoto、Stéphanie Boisson-Dupuis、Tasuku Honjo、Jean-Laurent Casanova 和 Stuart G. Tangye，2024 年 11 月 26 日，免疫。DOI：10.1016/j.immuni.2024.10.014

来源：康嘉年華一点号