摘要：预防性头颅放疗（PCI）在小细胞肺癌（SCLC）治疗中一直占据重要地位，旨在降低脑转移风险并提升总生存率。然而，免疫治疗时代的来临使 PCI 的角色面临新的审视。近期免疫治疗试验中接受 PCI 治疗的患者样本有限，数据相对匮乏。ADRIATIC 试验表明局限期
摘要： 预防性头颅放疗（PCI）在小细胞肺癌（SCLC）治疗中一直占据重要地位，旨在降低脑转移风险并提升总生存率。然而，免疫治疗时代的来临使 PCI 的角色面临新的审视。近期免疫治疗试验中接受 PCI 治疗的患者样本有限，数据相对匮乏。ADRIATIC 试验表明局限期 SCLC 巩固免疫治疗可改善预后，PCI 作为分层因素，接受 PCI 的患者结局更佳。正在开展的 EORTC - 1901 PRIMALung 和 SWOG 1827 - MAVERICK 等研究进一步探索 PCI 在免疫治疗时代的作用，凸显其在治疗策略演变中的潜在关键意义。本文将深入剖析 PCI 在 SCLC 治疗中的传统地位、免疫治疗时代引发的争议、既往研究成果与局限、与免疫治疗结合的现状及前景，为医学专业人士提供全面且深入的知识参考，助力其在临床决策与研究探索中精准把握方向。
小细胞肺癌作为一种高度恶性的肿瘤类型，具有侵袭性强、早期转移倾向明显等特点。脑转移在 SCLC 患者中较为常见，一旦发生脑转移，患者的生活质量显著下降，生存期也大幅缩短。预防性头颅放疗（PCI）作为一种预防性干预手段应运而生，其目的在于在脑转移发生之前通过放疗降低脑部微小转移灶的存在风险，从而为患者的生存预后带来积极影响。然而，随着肿瘤治疗领域的不断革新，免疫治疗的兴起给 SCLC 的治疗格局带来了深刻变化，PCI 在这一新时代背景下的地位与作用需要重新评估与深入探究。
多项临床研究在免疫治疗尚未广泛应用之前已证实，PCI 能够显著降低 SCLC 患者脑转移的发生率。在传统的放化疗综合治疗模式基础上加入 PCI，可使脑转移的发生风险降低约 50% - 60%。例如，早期的一项大型多中心临床试验纳入了数百例局限期和广泛期 SCLC 患者，在完成初始化疗和胸部放疗后，随机分组接受 PCI 或观察组。结果显示，接受 PCI 治疗的患者在随访期间脑转移的确诊率明显低于观察组，且脑转移出现的时间也显著延迟。这一效果主要归因于 PCI 对脑部潜在微小转移灶的杀伤作用，放疗能够破坏癌细胞的 DNA 结构，阻止其在脑部的增殖与扩散，从而在一定程度上阻断了脑转移的发生路径。
除了降低脑转移风险外，PCI 还被认为与 SCLC 患者总生存率的改善存在关联。虽然这种生存获益并非绝对显著，但在一些研究中仍可观察到积极趋势。在上述提到的临床试验中，接受 PCI 治疗的患者其总体中位生存期较观察组有一定程度的延长，大约延长了 1 - 2 个月。这种生存优势可能是多因素综合作用的结果。一方面，减少脑转移的发生意味着降低了因脑部并发症导致的死亡风险；另一方面，即使在发生脑转移的情况下，预先接受 PCI 治疗的患者可能由于脑部肿瘤负荷相对较低，对后续针对脑转移的治疗（如全脑放疗、化疗等）反应性更好，从而延长了生存时间。然而，需要指出的是，在不同的研究中，PCI 对总生存率的影响程度存在一定差异，且随着后续治疗手段的不断丰富，这种生存获益的稳定性也受到了挑战。
随着免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫治疗在 SCLC 治疗中的应用逐渐增多，多数免疫治疗临床试验在设计和实施过程中并未充分重视 PCI 的作用评估。在这些试验中，接受 PCI 治疗的患者数量往往较少，导致关于 PCI 与免疫治疗联合应用时的疗效、安全性等关键数据严重不足。例如，在一些知名的免疫治疗大型 Ⅲ 期临床试验中，由于入组标准、治疗方案的设定等原因，只有不到 30% 的患者在试验前或试验过程中接受了 PCI 治疗。这种数据的局限性使得难以准确判断在免疫治疗背景下，PCI 是否仍然能够发挥其传统的降低脑转移风险和改善生存的作用，也无法明确 PCI 与免疫治疗之间是否存在协同或拮抗效应。
在传统认知中，PCI 可能导致一定程度的神经认知功能下降，尤其是在老年患者或接受较高剂量 PCI 治疗的患者中。随着免疫治疗时代的到来，患者的生存时间可能因免疫治疗的加入而进一步延长，这就使得 PCI 相关神经认知功能损害的问题更加凸显。一方面，免疫治疗本身也可能对神经系统产生一定的影响，如免疫相关不良事件（irAE）中的脑炎等；另一方面，PCI 与免疫治疗联合应用时，是否会加重神经认知功能的损害，或者两者的神经毒性是否存在叠加效应，目前尚不清楚。例如，一些回顾性研究试图分析接受 PCI 和免疫治疗的 SCLC 患者的神经认知功能变化，但由于样本量小、评估方法不统一等原因，未能得出明确结论。这使得在制定治疗方案时，医生对于是否应用 PCI 需要更加谨慎地权衡利弊，尤其是对于那些预期生存期较长、对生活质量要求较高的患者。
立体定向放射外科手术（SRS）等更为精确的放疗技术的发展对传统 PCI 提出了挑战。SRS 能够在给予高剂量放疗的同时，最大限度地保护周围正常脑组织，减少放疗相关的不良反应。与传统 PCI 相比，SRS 具有定位精准、单次剂量高、治疗次数少等优势。在免疫治疗时代，一些研究人员认为，对于 SCLC 患者脑转移的预防或治疗，可以优先考虑 SRS 而不是传统 PCI。例如，有小样本的前瞻性研究对比了 SRS 和 PCI 在 SCLC 脑转移预防中的应用，结果显示 SRS 组患者在神经认知功能保护方面具有一定优势，且脑转移控制率与 PCI 组相当。然而，SRS 也并非完美无缺，其对设备和技术要求较高，治疗费用相对昂贵，且对于脑部存在多个微小转移灶或广泛播散性病变的患者，SRS 的应用可能受到限制。因此，在免疫治疗时代，如何在传统 PCI 和新型放疗技术（如 SRS）之间做出合理选择，成为了临床实践中面临的一个重要问题。
ADRIATIC 试验是一项针对局限期 SCLC 患者的重要研究，该试验旨在评估巩固免疫治疗（durvalumab）在改善患者预后方面的作用，同时将 PCI 作为分层因素进行了分析。试验结果显示，无论患者是否接受 PCI 治疗，使用 durvalumab 进行巩固免疫治疗均能带来一定的获益，表现为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的延长。然而，值得注意的是，在接受免疫治疗的患者中，同时接受 PCI 治疗的患者展现出了更为显著的生存优势，其 PFS 和 OS 均明显长于未接受 PCI 的患者。具体数据表明，接受 PCI + 免疫治疗的患者中位 PFS 较未接受 PCI 的免疫治疗患者延长了约 3 - 4 个月，中位 OS 延长了约 5 - 6 个月。这一结果提示，在局限期 SCLC 患者中，PCI 与免疫治疗可能存在协同作用，PCI 不仅没有削弱免疫治疗的效果，反而可能增强了免疫治疗对肿瘤的控制作用，从而进一步改善了患者的生存预后。
虽然目前对于 PCI 与免疫治疗之间协同作用的具体机制尚未完全阐明，但已有一些研究提出了相关的假说。一种可能的机制是，PCI 对脑部肿瘤微环境产生了影响，进而增强了免疫治疗的疗效。放疗可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原，激活机体的免疫系统。在脑部，PCI 可能促使脑部肿瘤细胞释放抗原，这些抗原被抗原提呈细胞摄取并加工后，能够激活 T 淋巴细胞等免疫细胞，使其更好地识别和杀伤肿瘤细胞。同时，免疫治疗药物（如免疫检查点抑制剂）可以解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，增强免疫细胞的活性。因此，PCI 与免疫治疗的联合应用可能形成一种协同效应，从两个不同的角度对肿瘤细胞进行攻击。另一种假说认为，PCI 可能改变了脑部的免疫细胞组成和功能。放疗可以影响脑部的免疫细胞群体，如调节性 T 细胞（Treg）、自然杀伤细胞（NK 细胞）等。通过调节这些免疫细胞的数量和活性，PCI 可能创造了一个更有利于免疫治疗发挥作用的免疫微环境，使得免疫治疗药物能够更有效地激活免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应。
EORTC - 1901 PRIMALung 研究（NCT04790253）是一项正在进行的多中心临床试验，旨在深入探究 PCI 在免疫治疗时代 SCLC 治疗中的作用。该研究计划纳入大量的局限期和广泛期 SCLC 患者，在标准的免疫治疗（联合化疗）基础上，对比不同 PCI 治疗策略（包括 PCI 的时机、剂量、照射范围等）对患者预后的影响。研究的主要终点为患者的总生存期，次要终点包括无进展生存期、脑转移发生率、神经认知功能评估等。通过这项研究，有望进一步明确在免疫治疗广泛应用的背景下，PCI 的最佳应用模式，为临床实践提供更为精准的指导。例如，如果研究发现早期低剂量 PCI 联合免疫治疗能够在不增加神经认知功能损害的前提下，显著提高患者的生存预后，那么这将为 SCLC 患者的治疗开辟新的思路和方法。
SWOG 1827 - MAVERICK 研究（NCT04155034）同样聚焦于 SCLC 患者在免疫治疗时代的治疗策略优化，特别关注 PCI 与免疫治疗以及其他新兴治疗手段的联合应用。该研究采用创新性的试验设计，将患者随机分组接受不同的联合治疗方案，包括免疫治疗 + PCI、免疫治疗 + SRS、免疫治疗 + 新型靶向药物 + PCI 等多种组合。通过对不同组患者的疗效和安全性进行全面评估，研究人员试图找出最具优势的联合治疗模式，以满足不同患者的个体化治疗需求。例如，对于存在特定基因突变或生物标志物表达异常的 SCLC 患者，是否存在一种特定的联合治疗方案能够实现精准治疗，提高治疗效果并降低不良反应发生率。这项研究的结果将为 SCLC 治疗的未来发展方向提供重要的参考依据，推动免疫治疗时代 SCLC 综合治疗水平的不断提升。
基于目前的研究现状和正在进行的临床试验，未来 SCLC 患者的治疗可能呈现以下趋势。首先，PCI 在 SCLC 治疗中的地位将在免疫治疗时代得到重新定义和巩固。随着更多研究数据的积累，PCI 与免疫治疗的协同作用机制将逐渐明晰，这将有助于制定更为科学合理的联合治疗方案。其次，个体化治疗将成为 SCLC 治疗的核心原则。根据患者的年龄、身体状况、肿瘤分期、基因突变情况、生物标志物表达等多因素进行综合评估，为患者量身定制包括 PCI、免疫治疗、化疗、放疗等在内的个性化治疗方案，以实现最佳的治疗效果和最小的不良反应。最后，多学科协作（MDT）在 SCLC 治疗中的作用将日益凸显。肿瘤内科医生、放疗科医生、神经科医生、病理科医生等多学科专业人员将共同参与患者的诊疗过程，从不同角度为患者提供全面的评估和治疗建议，确保患者在免疫治疗时代能够获得最优化的综合治疗。
综上所述，PCI 在小细胞肺癌患者治疗中的角色在免疫治疗时代正经历深刻的变革与重新审视。虽然面临诸多争议与挑战，但随着研究的不断深入和临床试验的持续开展，PCI 与免疫治疗的联合应用有望为 SCLC 患者带来新的生存希望与治疗突破。医学专业人士应密切关注相关研究进展，以便在临床实践中及时调整治疗策略，为患者提供更优质、更精准的医疗服务。
来源：医学顾事