湖南大学/浙江大学高兵Sci. Adv.：模块化合成双手性二级胺

摘要：手性胺类分子具有重要药学应用价值，但目前对具有多个手性中心复杂胺的合成还缺乏通用方法（图1A）。如何在实现结构多样性的同时连续精确构建多个碳手性中心是主要挑战。以双α-手性胺合成为例，单一碳手性构建有诸多方法实现，但该碳中心的立体化学会诱导第二个碳手性构建过程

手性胺类分子具有重要药学应用价值，但目前对具有多个手性中心复杂胺的合成还缺乏通用方法（图1A）。如何在实现结构多样性的同时连续精确构建多个碳手性中心是主要挑战。以双α-手性胺合成为例，单一碳手性构建有诸多方法实现，但该碳中心的立体化学会诱导第二个碳手性构建过程的非对映选择性（邻基效应，图1B），导致无法精准合成任意单一构型的目标分子。针对上述问题，湖南大学（现浙江大学）高兵团队从廉价易得的Ellman试剂出发，通过连续手性诱导/转移策略，成功实现双α-手性胺以及更复杂分子的模块化合成（图1C）。

图1. 手性胺的研究背景以及该工作的合成策略。

该策略成功的关键步骤是亚磺酰胺与炔酰胺在酸性条件下进行的重排反应，由该课题组和维也纳大学的Maulide教授各自独立开发。不过前期的重排体系并没有探究多手性底物的影响。为探究邻基效应对重排反应的影响，作者进行了相关控制实验。结果表明，重排反应体系中并没有显著的邻基效应，且无论是调换硫手性中心还是碳手性中心，反应最终都能以优异的非对映选择性（>99:1）给出相应的产物（图2A）。随后作者验证了该结论在不同结构的叔丁基亚磺酰胺和炔酰胺中的适用情况（图2B）。实验数据表明，C-2手性中心的立体化学完全由叔丁基亚磺酰胺结构中硫手性单元控制，并不会受到其它因素的干扰（图2B）。作者通过计算化学揭示了其内在原因：在重排反应五元环状过渡态中（TS-E-R1，图2A和2C），C-1单元因远离C-2中心而无法对其造成影响（图2C）。

图2. 手性亚磺酰胺促进的[2, 3]-重排反应的立体化学和适用范围

通过亲核试剂对亚胺的加成、亚胺的还原以及亚胺参与的过渡金属催化偶联等多样化合成方法，作者制备了种类丰富的N-烷基手性叔丁基亚磺酰胺，并对其进行了系统性测试（图3）。结果显示，重排反应体系兼容各种官能团修饰的叔丁基亚磺酰胺（产物非对映异构体比例均大于20:1），包括炔基（17），吲哚基（18），α, β-不饱和酯（19），芳香酮（20），二氟烷基（21），磷酰基（22），硅基（24，31），烯丙基（25，26），硅氧基（28），甚至是酰胺基（29）。为了确认产物的绝对构型作者对产物25a和25b进行了X-射线衍射分析，最终确认其构型分别为（RC-1, RC-1）和（SC-1,SC-1）。此外，针对结构更为复杂的稠环化合物，作者同样进行了合成与测试，结果均能以优异的非对映选择性给出相应的产物（23，27）。

图3. 通过连续的手性诱导和转移策略实现双α-手性胺的立体选择性合成

此后，利用CTS（Closed Transition State）和OTS（Open Transition State）两种不同机制主导下的手性诱导策略，作者分别制备了S32和S33的所有异构体并对其进行了测试（图4）。结果表明，叔丁基亚磺酰胺介导的手性诱导和手性转移事件的组合可以实现双α-手性胺全部立体异构体的模块化合成。

图4. 双α-手性胺所有立体异构体的模块化合成

为展示该方法的实用性，作者进一步对手性诱导和手性转移两步反应进行简化。以合成分子22b为例，前一步的粗产品S22可不经柱层析直接投入重排反应体系，最终以65%的收率和优秀的非对映选择性获得了目标产物（图5A）。作者还展示了产物后期转化的巨大潜力，包括酰胺的还原（34）、酯化（35）、胺化（36）以及氰基的水解（37）。这些转化为结构更为丰富的手性二级胺的快速合成提供了可能（图5B）。此外，作者也尝试了结构更为复杂的手性三级胺和手性N, P-配体的合成，最终均能以优异的立体选择性获得目标化合物（图5B）。最后，作者利用该策略成功实现了Benazepril、Enalapril等药物分子骨架的立体可控式合成。