摘要：2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一，SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。
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HER2+、HR+/HER2-相关研究进展
撰文：小隐2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一，SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。近日，SABCS官网公布了部分入选研究摘要，包括General Session和Poster Spotlight Sessions。其中来自复旦大学附属肿瘤医院团队将在HER2阳性、HR阳性/HER2阴性乳腺癌方面进行汇报。医学界特整理部分精华内容，以飨读者。
GS1-04
SHR-A1811，一种针对HER2靶点的抗体药物偶联物（ADC），用于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗：一项前瞻性、随机、开放性、II期临床试验★ 摘要编号：SESS-738HER2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合化疗。目前尚无HER2 ADC单药治疗或联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在新辅助治疗中的有效性和安全性的研究数据报道。本研究评估了一种SHR-A1811（新型ADC药物）在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的抗肿瘤活性和安全性。这项开放性、随机、II期研究纳入了≥18岁、II/III期HER2阳性乳腺癌患者，共265名。患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：PCbHP组：接受白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，100mg/m²，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）联合卡铂（AUC 1.5，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）、曲妥珠单抗（首次剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每3周静脉滴注一次）和帕妥珠单抗（首次剂量840mg，后续剂量420mg，每3周静脉滴注一次），共6个周期；单药治疗组：接受SHR-A1811单药治疗（4.8mg/kg，第1天，每3周静脉滴注一次），共8个周期；联合治疗组：接受SHR-A1811联合吡咯替尼（240mg，每日口服一次），共8个周期。主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的病理完全缓解（pCR）。共有265例患者被随机分配，其中PCbHP组90例，单药治疗组87例，联合治疗组88例。各治疗组间的基线特征均衡，约45%的患者为激素受体（HR）阳性，70%的患者为III期。数据显示，单药治疗组患者的pCR率为63%（其中HR+患者为44%，HR-患者为78%），联合治疗组的pCR率为62%（HR+患者为44%，HR-患者为76%），而PCbHP组的pCR率为66%（HR+患者为54%，HR-患者为75%），各组之间无统计学差异。安全性方面，在SHR-A1811单药治疗组中有45%患者发生≥3级不良事件，联合治疗组为72%，PCbHP组为34%。其中单药治疗组中有1例患者发生2级间质性肺病（ILD），联合治疗组中有9%的患者发生3级腹泻，未发生治疗相关死亡事件。针对HER2 ADC药物在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中有效性的研究探索，SHR-A1811展现出有前景的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。
PS2-02
Tibremciclib（BPI-16350）联合氟维司群vs安慰剂联合氟维司群用于内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：III期研究更新结果★ 摘要编号：SESS-1064在既往的一项随机、双盲、III期研究（NCT05433480）中期分析中，新型CDK4/6抑制剂Tibremciclib（BPI-16350；TIB）联合氟维司群（FUL）相较于安慰剂（PBO）联合氟维司群，在既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中改善了无进展生存期（PFS）。本次研究公布其更新结果。本研究纳入了自然或人工绝经后、在接受新辅助或辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内复发、或在一线内分泌治疗期间发生进展的乳腺癌患者。患者按2:1的比例随机分配至TIB组（每日口服400mg）或PBO联合FUL组（第1周期的前28天中，第1天和第15天肌肉注射500mg，随后每个周期的第1天注射）。研究主要终点为研究者（INV）评估的PFS，次要终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS、INV评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）；总生存期（OS）和安全性。共有274例患者随机分配至TIB联合FUL组（n=184）或PBO联合FUL组（n=90）。截至2024年3月31日，两组的中位随访时间均为12.88个月。INV评估的中位PFS为TIB组 vs PBO组：16.53个月（95% CI 12.85-16.59） vs 5.59个月（95% CI 4.53-9.20），HR 0.37（95% CI 0.27-0.52；p在TIB组和PBO组中，INV评估的确认ORR分别为39.1%和10.0%（p安全性方面，未发现新的安全性信号。TIB组最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为腹泻（79.3% vs PBO组的13.3%）、中性粒细胞减少症（75.5% vs 15.6%）和白细胞减少症（73.9% vs 16.7%）。两组中最常见的≥3级TEAE均为中性粒细胞减少症（TIB组为15.2%，PBO组为5.6%）。TIB组中≥3级腹泻的发生率为4.9%，PBO组为1.1%。TIB组有24例患者（13.0%）发生严重不良事件（SAEs），PBO组为9例（10.0%）。TIB组有4例患者（2.2%）因TEAEs导致剂量中断，PBO组无患者因此中断剂量。TIB组无治疗相关死亡，PBO组有1例（1.1%）治疗相关死亡。综上所述，对于内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Tibremciclib联合氟维司群继续显示出具有统计学显著性和临床意义的PFS改善。安全性特征与先前中期分析一致，未发现新的安全性问题。PS14-04
SIM0270（一种可透脑口服SERD）联合依维莫司用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ib期研究★ 摘要编号：SESS-1214SIM0270是一种可穿透血脑屏障、高效的口服雌激素受体降解剂（SERD），可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在临床前研究中，SIM0270表现出良好的疗效和药代动力学（PK）特性，包括在ESR1突变模型和脑转移模型中的抗肿瘤活性，以及与依维莫司（一种mTOR抑制剂）联合使用时增强的疗效。在Ia期研究中，SIM0270单药治疗耐受性良好，安全性、PK特性和抗肿瘤活性均令人鼓舞，并确定了SIM0270单药治疗的推荐剂量为60mg，每日一次（QD）。本次研究公布了SIM0270联合依维莫司治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ib期研究（NCT05293964）结果。本研究纳入了既往对内分泌治疗产生继发性耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，分为B组（剂量递增部分）和B1组（剂量扩展部分）。B组和B1组的纳入标准相同：至少接受过2种化疗方案，并在晚期接受过氟维司群或/和CDK4/6抑制剂治疗。采集系列血浆样本进行PK和ctDNA分析。B组的主要终点是剂量限制性毒性（DLT），B1组的主要终点包括安全性、耐受性、PK特性和初步疗效。截至2024年6月17日，B组共有8例患者入组，接受SIM0270（60mg口服，每日一次）联合依维莫司（10mg口服，每日一次）治疗，其中2例患者观察到DLT事件（1例患者出现3级血肌酐升高，1例患者出现3级高甘油三酯血症和2级IDL，因此SRC根据BOIN指南建议不再进行剂量递增。随后，在相同剂量下，B1组又纳入了32例患者。B+B1组总共纳入的患者中，75.6%患有内脏疾病，22.0%的患者在基线时检测到ctDNA ESR1突变。安全性方面，TEAEs的发生率为97.6%。最常见的TEAEs（发生率≥30%）包括高胆固醇血症65%、高甘油三酯血症65%、贫血55%、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高50%、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高47.5%、高血糖45%、食欲减退42.5%、白细胞（WBC）计数减少37.5%、低钾血症35%、窦性心动过缓35%、蛋白尿32.5%、虚弱/低白蛋白血症/中性粒细胞计数减少/口腔炎各30%。≥3级的TEAEs和≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）分别发生在68.3%和58.5%的患者中。在B+B1组中，65.9%的患者因TEAEs而中断治疗，34.2%的患者因TEAEs而减少剂量，4例患者（1例高甘油三酯血症、1例心律失常、1例皮疹、1例ILD）因TEAEs而停止研究治疗（SIM0270或依维莫司或两者联合）。研究数据显示，在36例可评估的患者中，确认的ORR为19.4%，在29例可评估临床获益反应（CBR）的患者中，CBR为65.5%（根据RECIST v1.1标准）。B组和B1组共纳入了4例伴有脑转移的患者：2例确认完全缓解（CR），2例疾病稳定（SD）（根据RANO-BM标准），其中3例患者仍在接受治疗。SIM0270联合依维莫司表现出可接受的安全性和耐受性，与BOLERO-2试验中依西美坦+依维莫司的结果相当，同时在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中显示出有前景的临床活性。进一步的数据将在会议上公布。PS8-07
GQ1005（一种具有前景的HER2 ADC药物）在转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性★ 摘要编号：SESS-1129GQ1005是一种新型HER2 ADC药物，具有高度稳定的连接子、改良的安全性特征。本项研究公布了GQ1005 I期临床试验（NCT06154343）的最新结果，特别聚焦在HER2阳性转移性乳腺癌患者队列。研究纳入≥18岁、HER2阳性局晚期或转移性乳腺癌（IHC 3+；IHC 2+且FISH阳性）患者。这些患者既往已接受标准治疗且病情进展，并根据RECIST v1.1标准具有可测量的病灶。研究主要终点是评估GQ1005的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤疗效。药物以2、4、6、7.2和8.4mg/kg的剂量，每三周静脉注射一次，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。截至2024年5月10日，共纳入了60例HER2阳性转移性乳腺癌患者（6mg/kg组n=3；7.2mg/kg组n=57），中位年龄为53岁。中位治疗次数为4次（范围1-11次）。所有患者均接受过化疗，93.3%的患者接受过曲妥珠单抗治疗，86.7%的患者接受过抗HER2靶向治疗，63.2%的患者接受过其他HER2 ADC（包括T-DM1、FS-1502、A-166等）治疗。未观察到DLT，且未达到最大耐受剂量（MTD）。安全性方面，不良反应可控，主要表现为胃肠道毒性、骨髓抑制和转氨酶升高。仅有5例患者（8.3%）发生≥3级TRAEs，包括白细胞减少（3.3%）、低钾血症（1.7%）和贫血（1.7%）。2例患者因1级ILD而暂停治疗。在7.2mg/kg组中，无受试者因TRAEs而需要减量、永久停药、退出试验或导致死亡。研究结果显示，对49例受试者（6mg/kg组n=3，7.2mg/kg组n=46）进行了疗效评估。总ORR为65.3%（95% CI 50.36-78.33），确认的ORR为51.0%（95% CI 36.34-65.58）。DCR为95.9%（95% CI 86.02-99.50），确认的DCR为75.5%（95% CI 61.13-86.66）。中位PFS为8.87个月（95% CI 5.55-NA），中位DoR为7.52个月（95% CI 4.37-NA）。中位至缓解时间（TTR）为1.41个月（95% CI 1.35-2.73），中位OS随访时间为4.21个月，中位OS尚未达到。在7.2mg/kg组中，ORR为63.0%，DCR为95.7%，中位PFS为10.91个月（95% CI 5.55-NA），9个月PFS率为69.14%（95% CI 41.82-85.54%）。中位OS尚未达到。GQ1005在经多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，展现出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性特征。值得注意的是，GQ1005表现出显著更优的安全性特征，这归因于其更高的连接子稳定性和循环中最小的有效载荷脱落。这些有前景的结果支持进一步开展随机、对照的III期研究。PS4-08
CD155过表达通过免疫微环境调节促进HER2阳性乳腺癌治疗耐药性★ 摘要编号：SESS-2478
HER2阳性乳腺癌以其高度的恶性和频繁的复发特性而著称，对临床治疗构成严峻挑战。为了提升治疗效果，将免疫治疗策略与针对HER2的靶向疗法相结合已成为研究热点，这要求我们更加深入地探究HER2乳腺癌的免疫生物学特性。CD155，作为一种在肿瘤细胞表面高度表达的免疫检查点分子，不仅促进肿瘤的生长，还通过与抑制性配体TIGIT的相互作用，塑造出一个免疫抑制的微环境。本研究首先通过收集10例未经治疗的HER2阳性乳腺癌患者的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，系统分析了CD155的表达模式，并运用基因集富集分析（GSEA）和基因集变异分析（GSVA）技术，深入剖析了高表达CD155的上皮细胞特征。此外，还纳入了3对接受新辅助治疗前后的HER2阳性scRNA-seq样本。基于癌症基因组图谱（TCGA）中的HER2乳腺癌转录组数据，研究人员进行了详尽的基因共表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA），以构建CD155的表达调控网络。为了揭示CD155与HER2靶向治疗抵抗之间的关系，收集了患者组织微阵列和配对的治疗前/后样本进行免疫组化（IHC）分析。同时，进行了体内和体外研究，以验证CD155在HER2乳腺癌中的分子机制。scRNA-seq数据分析显示，在乳腺癌细胞中CD155与ERBB2（即HER2）的表达呈显著负相关，这一异质性表达模式在患者的多重IHC检测中得到了进一步证实。通过对新辅助治疗前后的样本进行IHC分析，发现治疗后CD155的表达水平显著上调。结合TCGA数据库的分析结果，CD155的高表达仅与HER2富集亚型的乳腺癌患者预后不良相关。这一结论在包含200例患者的组织微阵列IHC分析中也得到了验证。此外，scRNA-seq数据还显示，过表达CD155的细胞群展现出更为活跃的代谢状态。在SKBR3和HCC1954两种HER2阳性乳腺癌细胞系中，超低CD155表达不仅抑制了细胞的增殖能力，还显著提高了细胞对HER2靶向治疗的敏感性。进一步的Cibersort分析揭示，CD155的表达与肿瘤微环境中活化自然杀伤（NK）细胞的浸润程度呈负相关，而NK细胞在曲妥珠单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应中发挥着关键作用。CD155在HER2异质性中发挥关键作用，并介导免疫逃逸。阻断CD155可能是一种有效的治疗选择，能够克服对HER2靶向治疗的抵抗，同时防止NK细胞耗竭并激发强大的抗肿瘤免疫力。用户调研
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