摘要：视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders，NMOSD）是一种主要累及青壮年人群，具有高复发、高致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘病[1]，每次复发可能导致永久性损伤，加速残疾进展，且未复发时也可能存在“沉
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提升NMOSD长期管理水平，为患者带来持久获益。
视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders，NMOSD）是一种主要累及青壮年人群，具有高复发、高致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘病[1]，每次复发可能导致永久性损伤，加速残疾进展，且未复发时也可能存在“沉默进展”，因此长期管理对于NMOSD患者来说是“重中之重”，如何在长期治疗中与患者携手共进，为患者制定获益-风险比更高的治疗方案？请看下文！
从疾病特征出发，看NMOSD长期管理必要性
NMOSD通常呈复发性病程，超过一半的患者首次发作后1年内复发。有研究表明，52.2%的NMOSD患者经历复发病程，AQP4抗体阳性患者复发率高于阴性患者[2,3]。相较髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、多发性硬化（MS）等其他中枢神经系统脱髓鞘疾病，NMOSD复发往往更频繁、程度更严重，常伴有永久性神经损伤[4,5]，且单次复发即可能造成明显残疾，降低患者生活质量[6]。因此对于NMOSD应通过积极的缓解期治疗来预防复发，降低致残风险。
当前国内外指南也一致建议，NMOSD患者首次发作后必须接受长期免疫治疗[1,7]。但调查结果显示，新诊患者、
令人惊讶的是，即使无复发，NMOSD在脑部、视神经、脊髓仍存在亚临床炎症活动，包括脑白质发生广泛脱髓鞘与脑萎缩、与视神经炎发作无关的黄斑结构改变、无脊髓炎病史及病灶的颈髓萎缩，这些亚临床炎症活动会导致疾病复发、残疾恶化风险增加[10-13]，上述特点表明NMOSD可能存在与MS相类似的独立于复发活动的进展（PIRA）。因此，针对NMOSD的复发病程特点（更频繁、程度更严重、停药后面临严重复发风险）以及亚临床炎症活动，NMOSD有必要坚持长期治疗、随访、监测，预防疾病复发，抑制亚临床炎症活动，延缓残疾进展，改善长期预后，进而减轻疾病对于患者全生命周期的影响。
持久疗效助力更长获益，NMOSD长期治疗从传统免疫抑制剂走向新型生物制剂
在面对NMOSD的治疗挑战时，选择合适的药物是实现有效长期管理的关键。既往临床上常应用硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）、低剂量口服激素和利妥昔单抗（RTX）等预防NMOSD复发。然而，这些药物不仅超适应症，其预防NMOSD复发的疗效仍不确切，可能导致治疗失败，2024年ECTRIMS大会上一项美国真实世界研究显示，应用RTX、MMF、AZA治疗NMOSD的失败率（定义为治疗期间出现1次及以上复发）分别为40%、59%、75%[14]。此外，长期接受免疫抑制剂治疗时患者可能面临多种安全性问题，包括感染、骨质疏松、高血压、高血脂等[15,16]。
自2019年以来，NMOSD治疗领域新型生物制剂相继获批，包括萨特利珠单抗、伊奈利珠单抗、依库珠单抗，为AQP4抗体阳性NMOSD患者提供了更多治疗选择，这类药物往往作用靶点更精准，在提高疗效的同时降低了安全性风险。近年来国内外指南普遍建议将生物制剂作为NMOSD首选治疗药物[1,7,17]，其中2024 NEMOS指南明确指出单克隆抗体治疗AQP4抗体阳性NMOSD的疗效优于传统免疫抑制剂[7]。
在新型生物制剂中，萨特利珠单抗是一种靶向IL-6R的人源化IgG2单克隆抗体，能以高亲和力结合mIL-6R和sIL-6R，全面阻断IL-6信号通路，从抑制T/B细胞活化、保护血脑屏障功能及抑制非特异性炎性反应，综合调节NMOSD中异常活化的免疫系统，降低NMOSD复发率，延缓残疾进展。SAkura系列研究最长达8.9年的随访数据显示，萨特利珠单抗可长期持续控制疾病复发、延缓残疾进展，治疗432周时无严重复发患者比例为91%，无EDSS恶化的患者比例为83%[18]，可以看到，在长期治疗过程中，年复发率（ARR）随着药物暴露时间的增加呈降低趋势。
图1 萨特利珠单抗长期疗效数据
除持久控制复发、延缓残疾进展外，真实世界研究数据还表明萨特利珠单抗在减少激素用量、共患病管理以及转换治疗方面表现良好，可为患者带来额外获益。
➤激素减量：一项基于日本索赔数据库的研究显示，萨特利珠单抗治疗≥360天时，未使用激素且无复发的患者比例从基线时的9.5%逐渐增加至28.6%[19]。
➤共患病：一项纳入41例成人NMOSD患者的美国回顾性系列病例中，约40%的患者合并自身免疫性疾病，包括甲状腺功能减退、重症肌无力、干燥综合征、系统性红斑狼疮等，结果显示几乎所有患者（95%，39/41）经萨特利珠单抗治疗后无复发[20]，这与IL-6在免疫和炎症系统的功能障碍中发挥多重关键作用，阻断IL-6R抑制剂还可缓解其他自身免疫性疾病症状有关。
➤转换治疗：NMOSD患者在长期治疗时，若出现传统免疫抑制剂或某种单克隆抗体治疗失败，或在新型生物制剂治疗期间发生严重治疗相关副作用或新的合并症，需转药治疗[7]。上述美国回顾性系列病例显示，既往经IST或其他生物制剂治疗的患者多因不耐受/安全问题、疾病控制不佳等原因转至萨特利珠单抗治疗，转换治疗后所有患者均无复发[20]。
在疗效之外，在临床实践中进行NMOSD长期管理时还需要关注哪些重要因素，以提升患者依从性，实现“长治久安”的目标？
监测长期用药安全，为NMOSD患者保驾护航
用药安全是NMOSD长期管理中不容忽视的问题。2024年NEMOS指南指出，所有药物，包括超适应症和批准的治疗都有潜在的风险，因此有必要进行彻底监测和患者教育，以尽量减少风险[7]。我国指南也建议，在长期免疫抑制治疗有增加机会性感染和肿瘤的风险，推荐定期进行安全及有效指标监测[1]。
除传统免疫抑制剂外，现有新型生物制剂同样需要对安全性进行监测。靶向B细胞长期治疗可能面临多种安全性问题，包括感染风险，如上呼吸道和尿路感染、乙型肝炎再激活、机会性感染（包括进行性多病灶脑白质病），以及其他注射相关的假性过敏反应、白细胞减少，中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症等，因此应用靶向B细胞治疗需要对此进行监测[7]。而C5补体抑制剂同样可能面临感染等多种安全性问题，包括严重脑膜炎球菌感染等严重感染，部分患者即使接种疫苗也无法彻底预防而导致死亡[21]。而IL-6R抑制剂长期治疗可使免疫系统趋于正常化[22]，因此这类药物在长期治疗过程中安全性良好，感染发生率及严重程度均较轻。
在2024年AAN大会上，一项研究基于SAkura系列研究、萨特利珠单抗上市后（PM）数据和美国索赔数据库真实世界数据，评估了萨特利珠单抗长期应用中的感染风险。结果显示，在SAkura系列研究中，患者发生感染、严重感染的概率均低于双盲期，且随着治疗时间延长发生感染的患者比例反而逐年下降。对比萨特利珠单抗PM数据库和美国索赔数据库后发现，在3年的药物暴露期内，PM数据库中患者严重感染累积发生率始终低于美国索赔数据库（3.8% vs 7.9%）[23]。且截至目前萨特利珠单抗未见机会性感染报告[16]。
图2 SAkuraMoon研究中患者感染率逐年下降
专家点评
NMOSD通常呈复发病程，相比其他中枢神经系统脱髓鞘疾病，NMOSD复发症状更严重，容易造成永久性损伤，停药后可能带来严重复发风险，即使未复发也可能出现亚临床炎症活动，导致复发及残疾复发风险增加，因此NMOSD患者必须坚持长期管理。随着当前NMOSD疾病领域日新月异的发展，新型生物制剂成为国内外主流认可的首选治疗药物，相比既往传统免疫抑制剂，新型生物制剂靶点更为精准，并且基于随机对照研究的长期数据以及真实世界数据，这类药物疗效更确切，并且长期使用时安全风险有所降低，在临床上越来越广泛应用于NMOSD患者的缓解期治疗。
在NMOSD长期治疗药物选择中，除疗效外，还应考虑安全性、合并症、转药等多方面因素，同时定期监测安全性及疾病活动，从而评估治疗结局、调整治疗方案，最终提升对于NMOSD的规范长期管理水平。萨特利珠单抗作为一种新型IL-6R抑制剂，在SAkura系列研究以及真实世界研究中，在预防疾病复发、延缓残疾进展、减少激素依赖、减轻共病症状、转换治疗等方面展现出积极疗效，并且其长期应用感染率及严重程度也较低，基于此可助力NMOSD“长治久安”目标的实现，以此提升患者整体福祉。
专家简介
李 玮 教授
主任医师、博士学位、硕士研究生导师
河南省人民医院脑血管病医院副院长、河南省人民医院神经系统感染性疾病亚组专科主任、神经内科副主任
中华医学会神经病学分会神经感染与脑脊液细胞学学组委员
中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专委会常务委员
中国医师协会神经病学分会神经感染性疾病专业委员会委员
中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专业委员会副主任委员
河南省医学会神经病学分会副主任委员兼神经感染性疾病学组组长
河南省医师协会神经病学分会副会长兼神经感染性疾病学组组长
河南省康复医学会感染与免疫分会主任委员
获“河南省中原医疗卫生领军人才（中原名医）”、“河南省学术技术带头人”、“河南省中青年卫生健康科技创新领军人才”称号
发表学术论文100余篇，其中SCI 20余篇。出版专著5部， 获专利 2 项。主持科研课题8项，其中省部级课题5项，厅级课题3项。获省科技进步奖2 项， 厅级奖励 3 项
参考文献：
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来源：要学会养生
