摘要：大脑中的小胶质细胞是一类重要的免疫细胞，负责清理代谢垃圾、修补微小损伤，保障神经网络的平稳运行。但小胶质细胞如果被过度激活，会分泌大量炎症物质，导致的慢性炎症会对神经系统造成巨大破坏，推动神经元死亡和大脑认知障碍的发生。近年来，越来越多的研究发现，孤独症、阿尔

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大脑中的小胶质细胞是一类重要的免疫细胞，负责清理代谢垃圾、修补微小损伤，保障神经网络的平稳运行。但小胶质细胞如果被过度激活，会分泌大量炎症物质，导致的慢性炎症会对神经系统造成巨大破坏，推动神经元死亡和大脑认知障碍的发生。近年来，越来越多的研究发现，孤独症、阿尔茨海默病等神经系统疾病的发病机制都与神经炎症有关。因此，消除神经炎症也被认为是治疗或预防多种脑疾病的关键。

图片来源：123RF

那么，小胶质细胞作为神经网络的“维稳系统”为什么会失控？如何避免或消除神经炎症？针对这些问题，清华大学药学院丁胜教授团队近日取得了研究突破。

3月25日，研究团队在学术期刊Immunity发表最新成果，首次揭示了调节小胶质细胞活化的关键开关如何通过一套精密的蛋白质控制系统维持免疫平衡。研究团队从数千种化合物中筛选出了靶向细胞周期调控蛋白修复神经炎症失控的药物小分子。该发现不仅为学界深入理解细胞周期蛋白调控非分裂细胞功能提供了崭新的实例，更为治疗十多种神经疾病提供了全新路径。

在研究人员看来，如果把大脑比作精密运转的自动驾驶汽车，那么小胶质细胞就像车上的"智能车载维保系统"，调节小胶质细胞活化的关键免疫检查点MEF2C正是车速控制系统的核心元件之一。

为了破解这一核心元件的控制机制，研究团队通过基因编辑技术在实验室培养的人源小胶质细胞中将MEF2C基因敲除，观察细胞的变化。

他们发现，失去MEF2C后的细胞陷入混乱：负责抑制过度反应的p21蛋白产量锐减，而本该被约束的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2异常活跃，这就好比控速系统的关键制动环节失效。更糟糕的是，CDK2的过度活跃直接摧毁了RB蛋白——这个如同汽车"安全锁"的关键分子一旦缺失，就会在小胶质细胞被激活时彻底释放NF-κB信号通路，继而引发TNF-α、IL-6等炎症因子的大规模爆发，高达正常水平的3倍以上，如同自动驾驶汽车在速控系统失灵时进行加速，一定会横冲直撞，造成严重破坏。

研究者进一步培育了MEF2C缺陷的小鼠，这些小鼠也的确表现出类似孤独症的很多症状，包括严重的社交障碍，还会在水迷宫测试中频频迷失方向。

基于上述细胞表型，研究团队建立了以逆转疾病相关表型为目标的药物筛选体系，开始寻找能够精准修复这一系统的解药。研究团队构建了独特的药物筛选平台，用荧光标记细胞状态并结合人工智能分析，对2404种化合物进行了地毯式扫描。

多轮筛选后，一个代号BMS265246的小分子脱颖而出。这个分子就像一把特制的钥匙，能精准插入CDK2激酶的活性口袋，将其活性关闭。丁胜教授指出，通过该小分子作用回溯，团队最终解析出MEF2C缺失通过p21-CDK2-RB轴失控，导致NF-κB信号过度激活的核心通路。这一机制的调控不像传统抗炎药那样全面压制免疫系统，从而不会影响其他正常细胞功能。

在细胞实验中，BMS265246使炎症因子水平在12小时内恢复至正常范围，且未出现细胞毒性。

而MEF2C缺陷的孤独症小鼠经过8周的BMS265246治疗后，脑部的炎症因子风暴消退，出现了很多可喜的变化。它们开始主动嗅探同伴，寻找水迷宫平台的速度显著提升，表明其社交和记忆功能基本恢复正常。更令人振奋的是，实验显示了药物的安全性，对小鼠没有造成体重减轻、脱发、血液学毒性等损伤。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

综合上述实验结果，研究团队证明了转录因子MEF2C通过抑制CDK2激酶限制小胶质细胞过度活化，而新发现的CDK2抑制剂可以起到消除神经炎症的作用。研究团队表示，他们计划进一步优化BMS265246的药效，并探索其在其他神经炎症相关疾病中的应用潜力。

"过去30年，神经疾病药物研发就像在黑暗中用猎枪打靶，而我们的发现是为这把猎枪提供了红外瞄准镜——CDK2是精确到分子坐标的治疗靶点，药物小分子BMS265246则是为此定制的子弹，"丁胜教授总结说，“这一研究不仅深化了我们对小胶质细胞免疫调控机制的理解，也为未来开发神经炎症相关疾病的精准治疗策略提供了科学依据。”

该研究由清华大学药学院、新基石科学实验室等机构合作完成，并获得国家重点研发计划和北京市自然科学基金等资助。

参考资料：

[1] Xiaodan Hu et al., The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2. Immunity (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.026

来源：营养和医学