摘要：现病史：患者1周前不洁饮食后出现左下腹痛伴腹泻，水样便，3次/日，当地医院诊断为“急性胃肠炎”，对症治疗后好转。4天前出现发热（Tmax 38.2℃），伴干咳、胸闷，遂于我院急诊就诊。起病以来，精神欠佳，食欲差，睡眠可，大便如上述，小便正常。
病例回顾
基本信息
患者，男，16岁，体重45.0Kg，身高173cm。
主诉：腹痛1周，发热4天。
现病史：患者1周前不洁饮食后出现左下腹痛伴腹泻，水样便，3次/日，当地医院诊断为“急性胃肠炎”，对症治疗后好转。4天前出现发热（Tmax 38.2℃），伴干咳、胸闷，遂于我院急诊就诊。起病以来，精神欠佳，食欲差，睡眠可，大便如上述，小便正常。
既往史/家族史：无特殊，无出血性疾病家族史。
体格检查：体温37.2℃，脉搏110次/分，呼吸29次/分，血压95/68mmHg，鼻导管吸氧2L/min，SpO296%，神志清，发育正常，营养中等，双下肺呼吸音消失，心律齐、肠鸣音减弱，移动性浊音阳性，双下肢无水肿。关键点：当时全身皮肤未见瘀点瘀斑。入院检查(2024年9月)
血常规：WBC 7.37×109/L、中性粒细胞 78.5％、PLT 21×109/L、HGB 115 g/L。凝血功能：APTT 68s (显著延长)、PT 15.1s、D-二聚体 3.41mg/L。
感染指标：CRP 71.68 mg/L, PCT 9.96 ng/ml。
生化：ALB 26.3g/L, Ca2+1.17 mmol/L。肾功能、心肌酶谱未见明显异常。血气分析：提示呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒，低氧血症（pO271.5mmHg)。胸腹部CT： 双肺炎症伴部分实变、双侧胸腔积液、双肺膨胀不全；腹盆腔大量积液。
入院诊断
脓毒血症、肺部感染、多浆膜腔积液、呼吸性碱中毒、代谢性酸中毒、低氧血症、低蛋白血症、凝血功能异常、血小板减少。
诊疗经过
入院后行胸腹腔置管引流，予亚胺培南/西司他丁抗感染，补充白蛋白及利尿。
复查凝血功能：APTT延长至106.1s，PT 15.7s。立即予维生素K1）及新鲜冰冻血浆（FFP）输注，并送检全套凝血因子活性。凝血因子活性结果(9月4日)：显示多因子活动度普遍降低，FVIII:C 仅1.5% (FII:C 14.9%, FV:C 24.5%, FVII:C 11.9%, FIX:C 30.0%, FX:C 32.6%, FXI:C 18.3%, FXII:C 2.9%)；血管性血友病因子抗原（VWF:Ag) 103%。
患者仍持续发热。治疗调整：加用利奈唑胺抗感染，继续补充VitK1及FFP，但出血控制不佳。出血进行性加重：出现血尿，胸腹腔引流液转为血性。
9月8日：突发呼吸衰竭，紧急气管插管呼吸机辅助通气。
9月10日：APTT进一步延长至129.7s。行APTT纠正试验，结果提示存在时间和温度依赖的抑制物。凝血因子活性复测：FVIII:C
补充诊断：获得性血友病A。
针对获得性血友病A的治疗调整：启动免疫抑制剂甲泼尼龙40mg/日。9月10-12日：连续行血浆置换，但APTT未有效纠正。9月13日起： 加用利妥昔单抗 (375mg/m²，每周1次，共2次) 治疗。止血治疗： 积极输注凝血酶原复合物(PCC)及使用重组人凝血因子VIIa (rFVIIa) 控制活动性出血。
排除先天性血友病A (相关基因检测均为阴性)。
排除自身免疫性疾病 (狼疮抗凝物、自身抗体谱、抗磷脂抗体、ANCA、抗dsDNA阴性)。
排除常见病毒感染(HBV, HCV, HIV, HSV, EBV, CMV阴性)。
未发现恶性肿瘤证据 (肿瘤标志物阴性，影像学筛查未见肿瘤征象)。
血液病原微生物宏基因组检测(mNGS)：检出新型冠状病毒（SARS-CoV-2）核酸(序列数504，相对丰度7.15%)。
治疗调整：加用奈玛特韦/利托那韦片抗病毒。
经综合治疗（抗感染、糖皮质激素、利妥昔单抗、PCC、rFVIIa止血、营养支持治疗），患者肺部感染好转，成功脱机，出血症状显著改善。于2024年10月30日将甲泼尼龙减量至32mg/日后带药出院并逐渐减停。随访至今，未再新发出血，凝血功能维持正常。
表：关键实验室指标动态变化
(注：- 表示未检测或数据缺失)
遗传背景探究
鉴于患者年轻且无明确经典诱因，行罕见病基因检测（患者及父母）。发现患者存在母系来源的 PIK3CG 基因杂合错义突变 (NM_002649.3:c.1030A>C, p.Lys344Gln / K344Q)。既往文献报道该突变与常染色体隐性遗传的“联合免疫缺陷97型伴自身炎症性疾病(IMD97, OMIM )”相关。
专家点评
获得性血友病（acquired hemophilia，AHA）是一种由抗FVIII自身抗体（抑制物）介导的、危及生命的出血性疾病，死亡率高达30%，早期识别至关重要。其诱因多样，包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠、药物、感染及特发性（约50%）[1-4]。本例患者因不洁饮食后发生严重胃肠炎及脓毒血症，继而出现多浆膜腔积液及AHA，时间关联性支持严重感染为继发凝血功能障碍的主要诱因。病程中血mNGS检出SARS-CoV-2核酸序列，提示AHA的发生也可能是由多种病原体感染（包括细菌与病毒）所诱发，其潜在机制可能与分子模拟有关：针对多种病原体的免疫反应因肽段序列相似性与宿主自身蛋白（如FVIII）发生交叉反应，导致自身抗体产生[5-8]值得注意的是，患者此次感染的严重程度及并发AHA提示可能存在更深层次的免疫失调。全外显子测序发现患者携带母系来源的PIK3CG基因杂合错义突变。该突变与常染色体隐性遗传的“免疫缺陷97型伴自身炎症性疾病”相关[9,10]。虽为杂合状态，但也提示患者存在潜在的免疫缺陷背景，可能使其易于发生严重感染及继发性自身免疫/炎症反应（如AHA）。总结
本病例报道了一例年轻患者在严重胃肠炎及脓毒血症后发生获得性血友病A。其以严重感染为突出表现，是诱发AHA的主要诱因。整个诊疗过程凸显了在严重感染患者中，对无法解释的突发、进行性出血表现需保持高度警惕，及时行凝血功能、全套凝血因子活性及抑制物检测对于早期识别AHA至关重要。早期诊断和针对性免疫抑制治疗是改善预后的关键。
本例患者发现的PIK3CG基因突变提示，对感染后发生AHA的个体，特别是年轻患者或不典型病例，进行深入的免疫学评估（包括遗传学检测），可能有助于揭示潜在的免疫缺陷或自身炎症倾向，为理解发病机制和个体化管理提供重要线索。
李菲 教授
南昌大学第一附属医院血液病中心主任医师、教授、博士生/博士后合作导师
江西省血液系统疾病重点实验室主任
江西省血液病临床医学研究中心主任
江西省血液病医疗质控中心主任
南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任
中华血液学杂志通讯编委，临床血液学杂志、中国临床肿瘤杂志编委
中华医学会血液学分会常务委员
中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员
国家血液病质控中心专家委员会委员
江西省医学会血液学分会候任主委
中国CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤（肿瘤血液）专委会委员
中国慢淋专家组委员
中国噬血细胞综合征联盟专家组委员
中国女医师协会靶向专委会血小板病副组长
王婕妤 医师
南昌大学第一附属医院血液病中心副主任医师
中国医学科学院北京协和医学院医学博士
美国辛辛那提儿童医院血液肿瘤中心访问学者
南昌大学第一附属医院高层次人才
江西省赣鄱英才创新领军人才（青年类）
江西省转化医学会血液病专委会副主委
中国老年学会血液学分会MDS学术委员会委员
主要研究方向 髓系肿瘤发病机制及临床研究
主持国家自然科学基金青年基金、面上项目各1项。以第一作者在Leukemia、Heamatologica等血液学领域高水平期刊上发表SCI论文数篇。参考文献：
1.Zanon E. Acquired Hemophilia A: An Update on the Etiopathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Diagnostics (Basel). 2023 Jan 23;13(3):420.
2.Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII[J]. Thromb Haemost, 1981,45(3):200-203.
3.Yousphi AS, Bakhtiar A, Cheema MA, Nasim S, Ullah W. Acquired Hemophilia A: A Rare but Potentially Fatal Bleeding Disorder. Cureus. 2019 Aug 20;11(8):e5442.
4.Ma A D, Carrizosa D. Acquired factor VIII inhibitors: pathophysiology and treatment[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006:432-437.
5.Liu Y, Sawalha A H, Lu Q. COVID-19 and autoimmune diseases[J]. Curr Opin Rheumatol, 2021,33(2):155-162.
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7.Mericliler M, Narayan G. Outcomes of COVID-19 in Adult Males With Hemophilia A: A Propensity Score-Matched Analysis[J]. Cureus, 2022,14(10):e30662.
8.Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, et al. Covid-19 and autoimmunity[J]. Autoimmun Rev, 2020,19(8):102597.
9.Thian M, Hoeger B, Kamnev A, et al. Germline biallelic PIK3CG mutations in a multifaceted immunodeficiency with immune dysregulation[J]. Haematologica, 2020,105(10):e488.
10.Takeda A J, Maher T J, Zhang Y, et al. Human PI3Kgamma deficiency and its microbiota-dependent mouse model reveal immunodeficiency and tissue immunopathology[J]. Nat Commun, 2019,10(1):4364.
审核：李菲教授
排版：Nicole
执行：Nicole
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来源：灵科超声波
