机制创新带来疗效突破，首创新药Rovadicitinib有望改变cGVHD治疗格局

摘要：慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后常见的严重并发症，目前全身性皮质类固醇联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是cGVHD的标准一线治疗方案，但约50%的患者最终对糖皮质激素治疗无效。因此，开发针对cGVHD特定发病机制通路的

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中国研究荣登BLOOD

撰文 | 糖糖

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后常见的严重并发症，目前全身性皮质类固醇联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是cGVHD的标准一线治疗方案，但约50%的患者最终对糖皮质激素治疗无效。因此，开发针对cGVHD特定发病机制通路的新型治疗药物成为研究热点。

Rovadicitinib是一种新型口服JAK1/2和ROCK1/2双通路抑制剂，可靶向cGVHD的炎症和纤维化，为cGVHD治疗提供了新的可能性。近期，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授/赵妍敏教授团队牵头的多中心研究评估了Rovadicitinib在激素难治/依赖性cGVHD患者中的疗效和安全性，本文整理如下。

Rovadicitinib创新机制突破cGVHD治疗困境，中国团队带来最新研究

该研究是一项多中心、开放标签、I/IIA期临床试验，共纳入44例年龄≥12岁、既往接受过≥1线系统治疗失败的中重度激素难治性/依赖性cGVHD患者。患者的中位年龄为34岁，63.6%为男性，63.6%为重度cGVHD，81.8%既往接受过≥2线治疗，40.9%既往使用芦可替尼。研究采用3+3设计，初始剂量为10 mg BID，逐步递增至15mg BID，确定RP2D后进入扩展队列。研究的主要终点为安全性及RP2D，次要终点为最佳总缓解率（BOR）。

耐受性良好

Rovadicitinib在两个剂量水平下均表现出良好的耐受性，无剂量限制性毒性（DLT）或药物相关致死事件发生，43例患者（97.7%）经历了不良事件（AE），其中23例（52.3%）出现了≥3级AE，仅9.1%的患者因AE停药。最常见的AE为贫血（38.6%）、上呼吸道感染（40.9%）、EB病毒血症（36.4%），多为1-2级。不同剂量组的安全性具有差异，15mg组肺炎发生率（46.7%）显著高于10 mg组（10.3%），提示10 mg BID为更优剂量。

表1：AE

疗效分析中，所有患者的BOR达86.4%[完全缓解（CR）率为9.1%，部分缓解（PR）率为77.3%]，且两个剂量组之间无明显差异。激素依赖组患者的BOR为90.9%，激素难治组为72.7%。59.1%的患者cGVHD相关症状获得改善。此外，18例既往使用过芦可替尼的患者中，BOR达77.8%；≥4个器官受累患者的BOR为86.2%。无论先前治疗如何，Rovadicitinib在所有受累器官中均显示出良好的治疗反应：包括肝脏（100%）、下消化道（90.9%）、食管（78.9%）、关节（57.9%）和肺（23.1%）。

81.6%的患者在4周内出现缓解，其余患者在治疗1~6个月后出现缓解。患者的中位持续缓解时间、中位无失败生存期（FFS）和总生存期（OS）均为未达到。12个月OS率为89.6%，12个月FFS率为85.2%（95% CI，64.5-94.3）。此外，Rovadicitinib治疗期间，88.6%的患者减少了皮质类固醇剂量，类固醇依赖性患者的比例从75.0%降至15.9%。所有患者的平均皮质类固醇剂量减少了73.2%。在皮质类固醇剂量减少的患者中，93.7%和88.7%的患者分别在6个月和12个月内维持持续缓解，7例患者完全停用激素（表2）。

表2：Rovadicitinib治疗的疗效和激素减量

小结与讨论

尽管近年来cGVHD的治疗取得了一些进展，但糖皮质激素难治性cGVHD患者有效且耐受性良好的治疗选择仍有待完善，理想的干预措施应针对cGVHD的发病机制和临床表型。Rovadicitinib作为一种新型化学JAK/ROCK抑制剂，能够阻断JAK/STAT信号通路的持续异常激活，并抑制ROCK2信号通路。

该研究首次展示了Rovadicitinib在糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者中的安全性和有效性。结果显示Rovadicitinib治疗具有高缓解率（86.4%），这一结果在包括重度cGVHD患者、既往接受过≥2种系统性治疗的患者以及≥4个器官受累的患者等关键亚组中均具有一定疗效。同时，该研究进一步丰富了针对cGVHD发病机制特定通路的药物疗效数据，并验证了其在改善cGVHD患者中的重要作用。

总之，Rovadicitinib作为一种新型的JAK/ROCK双通路抑制剂，在治疗糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD方面展现出了显著的潜力。其不仅在临床研究中取得了高缓解率和良好的安全性，还可以改善患者的生活质量和减少皮质类固醇的使用，为cGVHD的治疗带来了新的希望。未来的研究将进一步验证其在更广泛患者群体中的疗效和安全性，并探索其与其他治疗方案的联合应用潜力。随着对cGVHD发病机制的深入理解和新型靶向治疗药物的不断涌现，有望为这一复杂疾病提供更精准、更有效的治疗策略，从而进一步改善患者的预后和生活质量。

参考文献：

[1]Yanmin Zhao, Yi Luo, Jimin Shi, Shunqing Wang, Caixia xia Wang, Erlie Jiang, Chen Liang, Xiaoyu Zhu, Xuejun Zhang, Fankai Meng, Hua Jin, Yeqian Zhao, Jian Yu, Xiaoyu Lai, Lizhen Liu, Huarui Fu, Yishan Ye, Congxiao Zhang, Tao Wang, Lifan Tu, Xunqiang Wang, He Huang; A First-in-Class JAK/ROCK Inhibitor, Rovadicitinib, for Glucocorticoid-Refractory or -Dependent Chronic GVHD. Blood 2025; blood.2024026581. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026581