摘要：膜性肾病（MN） 是全球范围内成人肾病综合征 （ NS） 的常见病理类型之一 ，其特征是免疫球蛋白 G（IgG）和补体在肾小球基底膜沉积，从而导致肾脏损伤
专家简介
谢静远 教授
上海瑞金医院肾脏科科主任，主任医师，博导
上海交通大学医学院肾脏病研究所所长
中华医学会罕见病分会 委员
中国医药教育协会临床肾脏病学专委会 常委兼秘书长
中国生理学会肾脏生理学专委会 委员
上海肾脏病分会委员兼秘书，罕见病分会副主任委员
主持多项国自然面上、重点、科技部重点研发等课题发表Kidney Int, JASN, Nat Commun 等论文100余篇
国家新世纪百千万人才工程，获“有突出贡献中青年专家”
国务院政府特殊津贴，教育部科技进步一等奖，中华肾脏病学会“青年研究者奖”等
当前MN治疗中未被满足的需求：传统治疗的“三座大山”
近几十年来，烷化剂如环磷酰胺（CTX）或针对CD20的B细胞靶向药物如利妥昔单抗（RTX）一直是治疗MN的有效疗法。此外，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIS，如他克莫司和环孢素）也常用于MN的治疗。但临床仍存在诸多未解决的问题：
药物毒性显著
传统免疫抑制剂如糖皮质激素（GC）和CTX会带来显著的临床毒性作用，包括高血糖、骨髓抑制、感染、不育和癌症风险等[3]。CNIs也常伴有频繁发生的副作用，如高血压和肾毒性反应[3]。部分患者对现有治疗应答不佳
约20%-40%的患者对GC+CTX无反应，约20%-60%的患者对RTX治疗无反应[4]停药复发率高
CNIs在停药后复发的几率较高，30%-50%的患者在停药后复发[3,4]。追本溯源，B细胞在MN复发中扮演了重要角色，其中，记忆B细胞在初次免疫应答后产生，形成具有特异性和高亲和力的B细胞受体（BCR），并长期存活，但通常处于静止状态。当再次遇到相同的抗原时会迅速分化为浆细胞，导致抗体滴度急剧上升，从而引起复发[1]。由此可见，MN的治疗仍面临诸多挑战，亟需更有效、更安全的药物来满足临床需求，这也为MN的创新治疗和预后改善提供了重要契机。
奥妥珠单抗的“三把利刃”，劈山开路，MN治疗迎来曙光
随着研究不断进展，临床已经开发出新一代人源化的抗CD20抗体——奥妥珠单抗，该药抗体可变区源自人，因此其免疫原性更低[5]。相较于I型抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗），奥妥珠单抗作为II型抗体，与CD20结合后，不会出现内化，具有三大核心优势：Fc受体III型的亲和力更强
与I型抗CD20单抗RTX相比，奥妥珠单抗经过糖基化改造（II型抗CD20抗体），增强了与FcγRIIIa受体的亲和力，显著提升抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应超35倍，B细胞杀伤效果更强[4]B细胞清除作用更强
奥妥珠单抗能够通过与CD20结合而不依赖于半胱天冬酶的机制引发更强的诱导B细胞发生直接细胞死亡（DCD）, 这种差异可能使奥妥珠单抗在组织中清除B细胞方面具有机制上的优势，从而带来更好的临床疗效与RTX相比，奥妥珠单抗B细胞耗竭能力更强，能够诱导外周血和组织中B细胞发生更深度、更持久的耗竭，可持续9.5月[7]临床缓解率高：一项中国的回顾性研究纳入23例MN患者，经奥妥珠单抗治疗后，6周、3个月、6个月时B细胞耗竭的比例分别为100%、100%、91%，免疫学完全缓解的比例分别为57%、78%、91%（图1）。治疗后6周起，尿蛋白定量显著下降，白蛋白显著升高，估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定。与基线相比，6个月时IgG显著增加，而IgA和IgM无显著变化。3、6个月肾脏缓解率分别为 52%、74%。在6个月时对治疗无应答的6名患者中，5例患者（83%）实现了完全免疫应答，4例患者（67%）蛋白尿下降超过50%。由此可见，奥妥珠单抗可有效治疗MN[8]有效对抗复发难题：对于难治性或反复复发的原发性MN患者，奥妥珠单抗同样带来了新的希望。一项回顾性研究纳入了51例MN患者，这些患者对GC+ CTX和/或CNIs治疗无应答、依赖CNIs或在CTX停药后一年内复发。其中20人接受了奥妥珠单抗治疗，31人接受了RTX治疗。结果显示，在24个月（IQR, 10-34）的随访期，奥妥珠单抗治疗组应答率显著高于RTX治疗组（90.0% vs. 38.7%，p）。奥妥珠单抗治疗组在3个月（75.0% vs. 20.0%，p免疫学缓解率显著更高，B细胞清除率也同样显著高于RTX治疗组（3个月：100% vs. 57.9%，p=0.003；6个月：81.3% vs. 17.6%，p≤0.001；图2）。Cox比例风险生存回归分析也显示了奥妥珠单抗的疗效更优（p；图3）。在接受RTX治疗的19例无应答的患者中，10例患者随后接受了奥妥珠单抗治疗，8例患者在20.0（IQR, 18.5-22.3）个月的随访期间获得缓解[4]。注：组间比较，*pp≤0.001
图2 两组治疗情况比较
图3 Kaplan-Meier曲线表示治疗应答的概率
安全性可控：奥妥珠单抗的耐受性良好，不良反应与RTX类似，少数患者会出现输液相关的轻微不良反应[4,8]。有研究显示，中性粒细胞减少是奥妥珠单抗常见的不良反应，发生率为10~13%左右，奥妥珠单抗初次治疗的患者10.0%会出现皮疹、瘙痒和眼睑肿胀等输液相关反应，频率略高于奥妥珠单抗二线治疗的患者（图4）[9]。图4 奥妥珠单抗作为初始或二线治疗的不良事件发生率
未来发展前景广阔
奥妥珠单抗作为MN初始或二线用药（既往接受过至少一种免疫抑制剂治疗），在国内已有多项循证证据支持[4,8,9,10]。已有研究证实，使用奥妥珠单抗作为初始治疗的MN患者，其缓解率显著高于该药作为二线治疗（90.0% vs. 82.1%，p=0.003；图5），且未观察到严重不良事件[9]。对于难治性MN患者，奥妥珠单抗初始治疗后首次缓解的中位时间为2.7个月，94.4%患者达到缓解，其中66.7%达到部分缓解，27.8%达到完全缓解（图6）[10]。由此可见，无论初始应用还是二线应用，奥妥珠单抗治疗原发性MN已显示出良好潜力，基于众多优秀的临床研究数据，奥妥珠单抗有望获国内外权威指南/专家共识推荐，作为中高危原发性MN一线或二线治疗优选。CR：完全缓解；PR：部分缓解
图5 奥妥珠单抗治疗后患者的临床缓解率和免疫学缓解率
图6 奥妥珠单抗治疗的患者主要结局
随着临床证据积累和医生经验增加，奥妥珠单抗或将越来越多地用于初治MN患者等人群。即使对RTX治疗无应答的MN患者，重新应用奥妥珠单抗进行抗CD20治疗仍有超过60%的比例可使病情得到缓解，蛋白尿缓解率也或将超80%[9]。更有研究显示，奥妥珠单抗治疗RTX难治的患者，缓解率达到94.1%（其中完全缓解率达52.9%，部分缓解率达41.2%）（图7）[11]。未来，临床还需开展大规模、长期的真实世界研究，以确认其对肾功能长期保护作用和良好安全性，这也是评价奥妥珠单抗临床价值的关键。图7 Kaplan-Meier曲线表示奥妥珠单抗治疗后达到肾病综合征缓解终点的概率
谢静远教授点评
MN是我国成人肾病综合征的常见病理类型，以肾小球基底膜免疫复合物沉积为特征，常导致大量蛋白尿和进行性肾功能损伤。
目前临床治疗仍面临传统药物毒性大、患者应答不足及停药后复发率高的三大难题。奥妥珠单抗作为新一代人源化抗CD20单抗，以其强效ADCC作用、直接诱导B细胞死亡和深度持久的B细胞清除的机制优势，直击上述临床痛点。多项基于中国人群的小样本研究证据表明，奥妥珠单抗不仅作为初始治疗时缓解率显著更高（90.0%），作为二线治疗时仍可达到82.1%的缓解率，对利妥昔单抗难治或复发患者仍有效且安全性良好，为不同治疗阶段的MN患者提供了全新的治疗选择，可显著改善患者长期预后。目前多中心RCT研究也正在验证其疗效与安全性，后续值得进一步关注。
总 结
奥妥珠单抗的出现，正在重塑原发性MN的治疗格局，其卓越的疗效、良好的安全性，直击当前治疗的痛点，有望成为原发性MN治疗的新基石。随着临床广泛应用以及研究的不断深入，奥妥珠单抗为原发性MN患者带来了前所未有的希望之光，真正照亮患者通往肾功能保护、长期缓解、回归健康生活的道路。
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来源：医脉通肾内频道一点号1
