摘要：近日，复旦大学附属儿科医院牵头的一项研究发现，胰腺祖细胞分化与增殖因子（PPDPF）在慢性肾病（CKD）中具有关键的保护作用。该基因通过支持与维持细胞能量水平相关的酶活性，帮助保护肾脏细胞免受损害。相关研究成果已发表在**《Science Advances》*

近日，复旦大学附属儿科医院牵头的一项研究发现，胰腺祖细胞分化与增殖因子（PPDPF） 在慢性肾病（CKD）中具有关键的保护作用。该基因通过支持与维持细胞能量水平相关的酶活性，帮助保护肾脏细胞免受损害。相关研究成果已发表在**《Science Advances》** 期刊上。

慢性肾病全球影响重大，治疗手段有限

慢性肾病是一种全球性健康问题，影响着约15%的人口，目前已成为全球第九大死亡原因。尽管医学界对慢性肾病的研究不断深入，但能够有效减缓疾病进展的治疗手段仍然有限。

全基因组关联研究（GWAS） 已鉴定出近800个与肾功能相关的遗传位点。然而，超过90%的遗传变异位于非编码区，这意味着疾病早期的具体分子机制仍未完全厘清。

PPDPF基因与肾功能的关联

PPDPF基因之所以被选为研究对象，是因为其在大规模人群研究中表现出与肾功能的高度基因组相关性。

研究人员分析了表达数量性状基因座（eQTL） 数据，包括组织整体、特定细胞类型及元分析，发现与肾功能下降相关的遗传变异同时伴随PPDPF基因表达水平的变化。尽管PPDPF在其他生理和病理环境中已有研究，但此前尚未针对其在肾病中的作用进行实验验证。

多组学研究揭示PPDPF的保护机制

研究团队整合GWAS分析和多组学（multi-omic）数据，以探索慢性肾病的早期细胞损伤机制。

研究人员分析了小鼠模型和人类数据库中的肾脏样本：

小鼠实验：分别对健康对照组、手术诱导损伤1天后和5天后的肾组织进行分析。

人类数据：采集了急性肾损伤（AKI）患者及供肾者的肾组织样本，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和整体RNA测序 数据进行研究。

PPDPF缺失加重肾损伤，NAD+ 代谢通路受影响

实验发现，在健康状态下，PPDPF在近曲小管（proximal tubule）细胞中高度表达，并且在肾损伤的早期阶段表达水平上调。

当研究人员利用CRISPR-Cas9 技术构建PPDPF敲除小鼠时，发现缺乏该基因会导致线粒体结构和功能受损，NAD⁺ 水平下降，从而加剧肾脏损伤。

在衰老、化学损伤和尿路梗阻 等多种慢性肾病模型中，PPDPF敲除小鼠的肾损伤更为严重。相反，过表达PPDPF的小鼠则表现出更好的线粒体功能、更高的NAD⁺ 水平，并且纤维化和组织损伤标志物减少。

研究还发现，给PPDPF缺失小鼠补充NAD⁺（而非其代谢前体NMN）可有效减少肾损伤。这进一步表明，PPDPF在调控NAD⁺ 代谢稳态方面发挥了重要作用。

PPDPF或成为慢性肾病新型治疗靶点

研究人员总结称：“PPDPF是NAD⁺ 代谢稳态的重要调节因子，在慢性肾病进展中起关键作用。” 这一发现表明，靶向PPDPF可能成为未来治疗肾纤维化和慢性肾病的新策略。

本研究不仅加深了对早期慢性肾病分子机制的理解，也为开发基于PPDPF的新型治疗干预手段提供了科学依据。未来，进一步的研究可能会推动PPDPF相关疗法的临床转化，为慢性肾病患者带来新的希望。

参考文献：

Xiaoliang Fang et al, PPDPF preserves integrity of proximal tubule by modulating NMNAT activity in chronic kidney diseases, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adr8648

Shin-ichiro Imai, PPDPF: Preventing kidney disease through NAD + regulation, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adw6815

来源：小鹏聊科学