ACC.25重磅丨首款AAV9基因替代疗法TN-201治疗非梗阻性肥厚型心肌病初显疗效，安全性和耐受性良好

摘要：在肥厚型心肌病（HCM）患者中，肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）基因的致病性和可能致病性突变或导致MyBP-C蛋白水平降至正常水平的60%左右，从而引发左心室进行性肥厚、舒张功能障碍、心律失常和心衰。在动物实验中，腺相关病毒血清型9（AAV9）介导的MYBP

在肥厚型心肌病（HCM）患者中，肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）基因的致病性和可能致病性突变或导致MyBP-C蛋白水平降至正常水平的60%左右，从而引发左心室进行性肥厚、舒张功能障碍、心律失常和心衰。在动物实验中，腺相关病毒血清型9（AAV9）介导的MYBPC3基因替代疗法可提高MyBP-C蛋白水平并逆转疾病进展。

TN-201是首款基于AAV9的基因替代疗法，旨在通过功能性MYBPC3 转基因传递至心肌细胞，以提高 MyBP-C水平，逆转疾病进展。在第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上，来自克利夫兰医学中心的Milind Y Desai博士在“Clinical and Investigative Horizons I”专场报告了Tn-201 Ib/2a期试验的初步结果。研究显示，单剂量TN-201治疗的安全性和耐受性良好，TN-201的传递及在心脏中的表达状况良好。患者的生物标志物、心脏结构及功能均改善或保持稳定。

研究方法

MyPEAK-1试验（NCT05836259）是评估TN-201安全性、耐受性及有效性的首次人体试验。研究纳入了MYBPC3基因突变阳性的非梗阻性HCM（nHCM）患者，患者的左心室射血分数（LVEF）≥50%，NYHA心功能分级II/III 级，且NT-proBNP≥300 pg/mL。

最初3例患者接受了每千克体重3 × 10¹³个载体基因组（vg/kg）的单剂量TN-201治疗。由独立的安全委员会对患者进行监测，并在输注TN-201前后服用预防性免疫抑制剂进行治疗，并采用个性化减量方案。在研究过程中，患者进行了包括心内膜心肌活检（EMB）在内的一系列检查。计划随访时间长达5年。

研究结果

研究共纳入3例患者（2例女性，1例男性），均存在显著的心肌肥厚，有症状，罹患严重疾病（均接受心肌切除术并植入了除颤器），且心脏标志物升高，年龄为 39±10 岁。基线时，患者的平均LVEF、最大左心室壁厚度和可激发的左心室流出道（LVOT）梯度分别为66±3.4%、2.0±0.11 cm和10±7 mmHg。平均NT-proBNP为1049±776 pg/ml，平均峰值耗氧量为20±5.5 ml/kg/min。

表1 基线特征

➤研究中的所有3例患者均在给药后出现了短暂、可逆的肝酶升高：

•所有3例患者均接受泼尼松和西罗莫司预防性免疫抑制剂治疗；

•进行额外的类固醇治疗后，肝酶升高恢复正常；

•1例进行类固醇治疗的住院患者发生了轻度不良事件；

➤大多数患者在治疗期间出现的不良事件为轻度、短暂或可逆的：

•2例患者发生了严重不良事件（SAE），且均与TN-201无关。

➤没有心脏毒性迹象：

•不需要植入ICD。

➤未出现血栓性微血管病，也无与TN-201相关的血小板减少症。

➤所有患者均完成了每次随访，且仍处在研究中。

在给药后1年内，患者的血液学指标长期保持稳定。但由于与TN-201无关的SAE，患者2的血小板和血红蛋白水平短暂降低。

图1 患者的血液学指标

对患者进行心肌活检（患者1、2在给药后第8周和第52周活检；患者3在26周和52周活检，52周结果待出）显示，患者间的检测结果一致，TN-201 DNA持续存在于心肌细胞内，并随时间从非心肌细胞内清除。与其他疗法类似，TN-201 DNA在第一年有所下降，且预计3年后DNA水平将保存稳定。

图2 TN-201基因在心肌细胞内维持稳定

检测方法对TN-201 DNA具有高度特性性，可与患者自身的MYBPC3 RNA区分开来。在所有患者中，均观察到TN-201 RNA的早期表达，且随时间推移而继续增加。值得注意的是，尽管TN-201 DNA的表达可能尚未达到稳定状态，但其表达水平均处于或高于腺相关病毒心脏基因治疗试验中观察到的范围。

图3 TN-201在心肌细胞中的表达，随时间推移而继续增加

TN-201可使MyBP-C蛋白水平适度增加。尽管定量检测方法灵敏，但无法区分是TN-201 还是内源性MyBP-C产生的蛋白。在研究中，患者1和患者2的蛋白质水平随RNA增加而适度上升。由于患者1和患者2未进行基线活检，难以推测MyBP-C的总体增加情况。患者3在基线时进行活检，但26周时的样本因心肌细胞含量低而无法评估，将收集第52周时的采集样本。