摘要：在有机合成中，如何高效利用常见原料构建高附加值结构一直是科研探索的核心。羧酸和烯烃/杂芳烃是非常常见且容易获取的原料，广泛用于构建药物、天然产物等功能分子。传统上，羧酸类反应多数依赖电子对转移机制，比如酰胺合成。近年来，自由基反应的研究不断深入，特别是在以羧酸

在有机合成中，如何高效利用常见原料构建高附加值结构一直是科研探索的核心。羧酸和烯烃/杂芳烃是非常常见且容易获取的原料，广泛用于构建药物、天然产物等功能分子。传统上，羧酸类反应多数依赖电子对转移机制，比如酰胺合成。近年来，自由基反应的研究不断深入，特别是在以羧酸及其衍生物为前体产生碳自由基或羧酸氧自由基方面，取得了诸多高效且独特的化学转化。这些反应主要用以实现单位点官能化反应。进一步拓展羧酸自由基的反应模式，如开发利用双自由基反应性质以实现双位点官能化反应，则面临极大的挑战，同时也蕴含巨大合成潜力，有望为功能有机分子制备提供全新思路，显著拓展可达的化学结构空间。

池永贵教授（点击查看介绍）团队致力于在有机合成和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。近日，该团队提出了一种全新的策略，成功地实现了“羧酸盐双自由基中间体”的利用。羧酸盐双自由基具有α-碳和羧酸氧两个活泼自由基位点，从性质上来讲极其不稳定，往往会迅速排出CO2，或者形成易变的α-内酯，难以被直接利用。该团队巧妙设计了一个“可光解的动态氧-碘键”，暂时屏蔽羧酸氧自由基的活性。在温和的可见光照射下，这种键可按需断裂、精准释放自由基活性，从而实现稳定控制的双自由基偶联反应。通过该策略，研究人员使用廉价易得的羧酸与烯烃/杂芳烃构建了类型多样的γ-丁内酯结构单元（广泛存在于天然产物和药物中）。与传统的开壳层单电子氧化还原机制不同，该反应路径由一系列连续的自由基接力事件构成，避免了极性（阳离子）中间体的生成，从而显著拓展了传统方法难以适用的底物范围。

图1. 设计利用羧酸盐双自由基反应模式的研究背景和构想

反应首先由1,1-二羧酸与ArI=O原位形成带有不稳定O–I键的高价碘加合物B4。该中间体在可见光照射下激发，发生O–I键均裂，生成羧酸氧自由基B5，随后迅速脱羧，形成亲电的α-碳自由基B6。这个自由基可与烯烃（或杂芳烃）发生加成，形成新的C–C键，并转化为碳自由基中间体B7。接着发生分子内自由基环化反应（SH2），伴随O–I键断裂，最终生成目标产物γ-丁内酯。理论计算表明，自由基加成是整个反应的速率决定步骤，而环化过程的能垒较低、反应快速。通过控制实验排除了潜在的离子型反应路径。

经过系统的反应条件考察，作者发现，通过直接将1,1-二羧酸、烯烃和ArI=O加入反应体系，并以DCE为溶剂进行光照反应，其效果与直接使用预先合成的高价碘加合物F1相当。通过延长反应时间可以降低高价碘加合物的用量。紫外可见吸收光谱分析表明，反应体系没有形成电子供体-受体复合物（图2B）。此外，浓度越大，在实验波长下具有更好的吸收，这与实验观测到的产率与反应浓度的关系一致（图2C）。对于反应体系在发射峰为456 nm的蓝光发射区域具有弱的吸收，却实现了最佳的反应效率，作者认为是由重原子效应促进的自旋禁阻跃迁（S0-Tn）现象，常见于含碘试剂的光化学反应中。加合物F1在456 nm可见光激发下所产生的磷光发射，验证了该波长激发其进入三重激发态的有效性（图2D）。作者进一步测试了在不同波长LED光源照射下的反应量子产率和产物收率（图2E）。实验结果显示，反应的量子产率Φ

图2. 无保护基糖分子C3-OH的选择性脱氧反应

最后，作者使用了一种光氧化还原催化促进的半频哪醇重排反应作为探针反应（见图2G），排除可能的离子反应机制。以单羧酸衍生的羧酸盐G1为底物，与烯烃D3反应，如果在反应中，自由基G-I被氧化为碳正离子中间体G-II，理论上应会形成两种产物：通过半频哪醇重排得到的产物3和内酯4，后者是由水分子捕获碳正离子所致。然而，在标准反应条件下，并未检测到这两种产物。而当加入了光氧化还原催化剂[Ru(bpy)₃]₂PF₆（它可以将G-I氧化为G-II）后，结果发生了变化，可以分别以52% 和 32% 的产率获得重排产物3和4。这些结果表明，在本文反应条件下，碘(III)羧酸酯及其激发态物种并不能将自由基氧化为碳正离子（更多对照实验见SI）。

图3. 烯烃底物的适用性考察

随后，作者检查了反应的底物普适性。正如前面所分析的，作者提出的策略是通过将掩蔽的“羧酸盐双自由基中间体”与烯烃或杂芳烃进行双自由基偶联，与以往方法相比（传统方法多依赖离子反应路径，需要对底物进行预先官能团化，或要求催化剂与底物/中间体之间具备匹配的氧化还原能力），本文提出的方法基于高效的自由基接力反应过程，实现了极为广泛的底物适用性，一系列非活化的烯烃、杂原子活化的富电子烯烃、苯乙烯以及含有烯烃结构的复杂天然产物和药物分子均能够很好的与“羧酸盐双自由基中间体” 进行双自由基偶联，获得γ-丁内酯结构，极大地拓展了此类分子的可获得性和结构多样性。

图4. 1,1-二羧酸的反应

作者随后继续研究了该反应与多种1,1-二羧酸类底物的兼容性（见图4A）。这些1,1-二羧酸底物的成功应用，极大的拓展了γ-丁内酯结构的多样性。这类核心结构的灵活可调性使其在生物活性分子的结构优化中具有极大吸引力。

图5. 杂芳烃的去芳构内酯化反应

不仅是烯烃底物，如图5所示，作者发现反应性更低的苯并呋喃和吲哚类底物也能顺利参与此反应，成功地获得了去芳构化的内酯化产物，这些产物收率良好，而且具有非常高的非对映选择性。实验中观察到的立体选择性，可能是因为自由基反应过程都发生在分子的同一侧，这样能够最大限度地降低分子成环时的空间位阻。

综上所述，作者开发出了一种新策略，成功利用了以往难以稳定存在、也难以获取的羧酸盐双自由基中间体。通过实现羧酸盐与烯烃和杂芳烃的连续双自由基偶联反应，高效的合成了结构多样的γ-丁内酯类化合物。该研究不仅为此类分子的合成提供了新路径，也为双自由基及多自由基中间体的设计与应用开辟了新方向，丰富了光化学自由基反应的机制体系。

论文近日发表在J. Am. Chem. Soc.上，贵州大学、南洋理工大学、香港中文大学（章兴龙教授）的研究人员参与了本工作，王冠杰博士为论文第一作者。

Photochemical Dual Radical Coupling of Carboxylates with Alkenes/Heteroarenes via Diradical Equivalents

Guanjie Wang, Jingxin Ding, Ji-Chun Wu, Jiamiao Jin, Xinglong Zhang, Shiqing Huang, Shichao Ren, and Yonggui Robin Chi*

J. Am. Chem. Soc., 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c00835

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来源：X一MOL资讯