摘要：过去十年中，免疫肿瘤学的方法已进入临床实践，T细胞治疗领域取得了巨大进展。本文概述了双特异性T细胞接合器（BiTE）疗法的现状，以及扩大BiTE治疗适应症的新策略。阐明耐药机制、免疫逃逸机制，以及用于药物开发的新技术，为开发更有效的新型疗法和合理的联合治疗方案
过去十年中，免疫肿瘤学的方法已进入临床实践，T细胞治疗领域取得了巨大进展。本文概述了双特异性T细胞接合器（BiTE）疗法的现状，以及扩大BiTE治疗适应症的新策略。阐明耐药机制、免疫逃逸机制，以及用于药物开发的新技术，为开发更有效的新型疗法和合理的联合治疗方案铺平了道路。
背景
随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗获批用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗，肿瘤的靶向免疫治疗于20世纪90年代末首次进入临床实践。利用T细胞靶向识别和杀死肿瘤细胞潜力的策略开创了肿瘤治疗的新时代，并促进了广泛的免疫疗法的发展。目前临床常规使用的T细胞免疫疗法主要分为三大类：（1）免疫检查点抑制剂（ICIs）；（2）双特异性抗体；（3）基因修饰的T细胞，特别是嵌合抗原受体（CAR）T细胞。
BiTE结构和作用机制
T细胞重定向双特异性抗体通常采用能够同时结合特定肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞受体（TCR）复合物的恒定成分（CD3链）的设计。通过整合这两种不同特性，这类药物能够诱导靶向T细胞介导的肿瘤细胞的杀伤（图1）。BiTE由两个不同单链可变片段（scFv）通过小连接肽共价连接而成，这些片段来源于抗CD3和抗TAA抗体的抗原结合域。BiTE的小体积、高灵活性以及效应细胞与靶细胞之间的高亲和力连接是其最重要的特性，也是其发挥疗效的关键因素。
图1 BiTE作用机制、耐药机制及恢复T细胞功能的策略
a）正常主要组织相容性复合物（MHC）依赖性T细胞通过TCR靶向肿瘤抗原；b）TAA的MHC非依赖性靶向作用：BiTE将TAA与TCR复合物的CD3ε连接以激活T细胞；短暂形成的BiTE诱导的细胞溶解突触通过激活半胱天冬酶蛋白水解信号通路，释放穿孔素和颗粒酶破坏肿瘤细胞；c）由抑制性免疫检查点介导的BiTE治疗期间的免疫逃逸机制：活化T细胞上表达的程序性细胞死亡受体1（PD-1）与肿瘤细胞上表达的程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）的连续结合，导致T细胞无反应性；d）通过ICIs联合BiTE恢复T细胞功能的策略；e）新型检查点抑制性T细胞接合器（CiTE）可同时靶向TAA、CD3和PD-L1，有望克服导致BiTE耐药的免疫检查点表达；f）TAA表达下调或缺失导致的BiTE耐药机制。
与BiTE类似，CAR-T也能通过特定的TAA靶向抗原结合域识别肿瘤细胞，但其激活不通过内源性TCR复合物，而是通过源于CD3和共刺激分子的胞内信号转导结构域。通过CAR结构转导，能够使效应细胞重定向至选定的靶TAA，进而实现MHC非依赖性肿瘤细胞杀伤。目前已有两种靶向CD19的CAR-T细胞（tisagenlecleucel与阿基仑赛）获得FDA批准用于治疗特定类型的复发难治性（R/R）B-NHL成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。其中tisagenlecleucel还获批用于治疗儿童及25岁以下成人的R/R前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域展现出广阔前景。
用于血液系统恶性肿瘤的BiTE
NHL
CD19是B细胞受体复合物的重要组成部分，也是B细胞恶性肿瘤免疫治疗中可靠的细胞表面靶点，一项针对持续静脉注射靶向CD19 BiTE贝林妥欧单抗的Ⅰ期临床试验的长期随访分析显示，获得缓解患者的8-10年总生存（OS）率超过50%，无进展生存（PFS）率和无治疗生存率均约40%。在接受最大耐受剂量（MTD）60μg/m²/天治疗的患者中，中位OS为5.8年，中位PFS为1.5年；而接受低于60μg/m²/天剂量治疗的患者中位OS为1.1年。这些数据表明，贝林妥欧单抗在R/R B-NHL患者中具有潜在治愈作用，但需使用至少60μg/m²/天的剂量才能获得长期临床获益。
B-ALL
观察到低剂量贝林妥欧单抗可能足以清除外周血和骨髓中的靶细胞后，研究人员在一系列Ⅱ期临床试验中评估了该药物对B-ALL患者的疗效，数据显示，贝林妥欧单抗在R/R ALL患者中的血液学完全缓解（CR）率介于30%~69%之间。Ⅲ期TOWER试验证实，在成人Ph- ALL患者中，与标准治疗方案相比，贝林妥欧单抗可显著改善OS和无事件生存期，同时提高生活质量。
AML
CD33表达于急性髓系白血病（AML）细胞，AMG 330是一种抗CD33-CD3 BiTE，首次人体（FIH）试验表明，AMG 330在R/R AML患者中具有抗白血病活性，在目标剂量水平下使4例患者达到CR。
浆细胞疾病
B细胞成熟抗原（BCMA）可在浆细胞和多发性骨髓瘤（MM）细胞上表达，AMG 420是一种靶向BCMA的新型BiTE，一项针对AMG 420的FIH剂量递增试验，共纳入了42例R/R MM患者。结果显示，在接受MTD治疗的10例患者中，总体缓解率（ORR）为70%，7例应答者中有5例达到了微小残留病（MRD）阴性的严格意义的完全缓解。与该发现一致的是，在一项使用抗BCMA CAR-T细胞疗法的Ⅰ期临床试验中，R/R MM患者的ORR为81%。
当前和未来前景
深入理解BiTE或CAR-T细胞相关的逃逸、耐药及毒性机制，或许能揭示通过靶向不同的TAA和/或免疫抑制性肿瘤微环境，进一步提升基于T细胞疗法的有效性和改善患者长期预后的机会。例如双功能检查点抑制性T细胞接合器（CiTE）、同时多重相互作用T细胞接合器（SMITE）、三特异性杀伤接合器（TriKE）、分泌BiTE的CAR-T细胞（CART.BiTE细胞）以及免疫动员单克隆TCR疗法（ImmTAC），这类分子可以拓展T细胞疗法的应用范围（图2）。
图2 新型杀伤细胞接合器（基于抗体或TCR的肿瘤细胞靶向治疗）示意图
a）BiTE：基于抗体的分子，由两个抗原结合scFv通过柔性连接肽基因融合而成，能够重定向T细胞对抗表达TAA的肿瘤细胞。b）双亲和重定向（DART）双特异性抗体：采用交叉结构设计，将一条臂的可变重链（VH）与另一条臂的可变轻链（VL）通过非共价键相连，并通过二硫键稳定结构，并可引入Fc结构域延长血清半衰期。c）使用CrossMAb技术，设计了一种靶细胞与T细胞化合价比为2：1的基于非对称IgG的双特异性T细胞接合结构，以提高疗效并延长循环半衰期。TAA包含两个结合部分，通过增强亲和力更好地与靶细胞结合，同时包含单个CD3ε结合域避免不必要的T细胞激活。d）为克服免疫逃逸，BiTE的结构修饰取得了重大进展。CiTE将局部免疫检查点抑制功能与BiTE的T细胞重定向功能整合于单一分子。e）SMITE由两个独立BiTE组成，可同时识别不同TAA及效应T细胞表面的CD3/CD28，提供共刺激信号并克服抗原逃逸或异质性难题。f）CART.BiTE细胞：工程化CAR-T细胞共表达并局部分泌BiTE分子，能够联合靶向不同和/或特异性表达较低的抗原，以克服肿瘤异质性并降低靶向毒性。g）为了进一步增强效应细胞的细胞毒性，新型TriKE将自然杀伤（NK）细胞导向肿瘤细胞，将双特异性杀伤细胞接合结构与刺激性细胞因子如IL-15组合，进而驱动NK细胞扩增。h）ImmTAC：双功能试剂，将一种对细胞内或细胞外的肿瘤特异性抗原具有亲和力的可溶性TCR与抗CD3 scFv效应结构域相结合，能够促进多克隆效应性T细胞的募集，并将其重定向至肽-MHC复合物呈递的肿瘤特异性抗原。
总 结
随着进入临床试验的双特异性抗体和细胞疗法不断增加，对靶向特定肿瘤类型的最佳结构的认知正逐步深化。这些知识积累有望提升T细胞介导的疗法的抗肿瘤疗效、预防疾病复发，并推动该领域的未来发展。
「 参考文献」
Goebeler ME, Bargou RC. T cell-engaging therapies - BiTEs and beyond. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jul;17(7):418-434.
审批编号：CN-167199
过期日期：2025-11-30
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撰写：Crane
审校：Arya
排版：Atai
执行：Atai
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来源：医脉通一点号
