NBE丨傅阳心/彭华合作研究开发新型瘤内Treg和CD8 T细胞双功能融合蛋白抗肿瘤药物（特洛伊木马？）

摘要：肿瘤免疫微环境复杂而多变。在肿瘤微环境这个战场之中，免疫激活细胞和免疫抑制细胞双方持续交战，免疫激活细胞要想直捣黄龙，杀灭肿瘤细胞，必须先冲破免疫抑制细胞的阻碍。然而免疫激活细胞CD8+T持续作战、疲惫不堪，体力逐渐耗竭，大部分都趋于耗竭状态，即使兵源有所补充

肿瘤免疫微环境复杂而多变。在肿瘤微环境这个战场之中，免疫激活细胞和免疫抑制细胞双方持续交战，免疫激活细胞要想直捣黄龙，杀灭肿瘤细胞，必须先冲破免疫抑制细胞的阻碍。然而免疫激活细胞CD8+T持续作战、疲惫不堪，体力逐渐耗竭，大部分都趋于耗竭状态，即使兵源有所补充（引流淋巴结迁移至肿瘤），但因数量差异悬殊迅速败阵。免疫抑制细胞如Treg、MDSC（髓系来源的抑制细胞）等数量众多，力量强大，手段多样，持续压制着CD8+T的功能。

如何扭转战局？常规的肿瘤蛋白药物要么集中精力于鼓舞免疫激活细胞的士气（阻断PD-1/L1等抑制通路），不断输送兵源（细胞因子活化或使用抗体激活T细胞第一、二信号），要么直接投放针对免疫抑制细胞的武器，进行大规模杀伤（使用抗体进行清除或阻断细胞向肿瘤的迁移）。那么，能不能在对免疫抑制细胞进行杀伤的同时将补给和兵源精确的投送给免疫激活细胞呢？

2024年12月2日，清华大学傅阳心教授团队和中国科学院生物物理研究所彭华研究员（现广州国家实验室研究员）团队在Nature Biomedical Engineering在线发表了题为Concurrent intratumoural Treg cell depletion and CD8+ T cell expansion via a cleavable anti-4-1BB–interleukin-15 fusion protein的研究成果，该研究通过构建anti-4-1BB抗体和IL-15-IL-15Rα（Super IL-15）的融合蛋白，实现对肿瘤浸润的Treg细胞特异性地清除以及CD8+T细胞的激活，在有效增强抗肿瘤免疫反应的同时避免IL-15-IL15Rα引起的副作用。

该研究的设计理念包括：

1. 精准靶向：选择合适的靶向肿瘤内Treg的靶点，利用Fc介导的ADCC/ADCP （抗体依赖的细胞介导的杀伤作用/抗体依赖的细胞介导的吞噬作用）功能对Treg进行杀伤。

2. 补给选择：选择合适的针对CD8+T的细胞因子，避免对Treg的活化。

3. 补给投送：做到肿瘤内精准投送，避免补给在投送过程中被损坏。

4. 补给保护：靶向过程中避免细胞因子被损耗，确保有足够量的补给到达战场。

按照以上思路，该团队对融合蛋白进行巧妙设计：

1. 选择4-1BB作为肿瘤内Treg的靶点，表达高，特异性强。

2. 使用具有完整功能的Fc介导杀伤。

3. 选择IL-15-IL-15Rα来激活T细胞，避免IL-2对Treg的激活。

4. 因IL-15与受体（IL-2Rβ/γ）结合的部分关键位点位于IL-15的N端，通过缩短Fc与IL-15之间的距离，利用Fc的蛋白结构阻断IL-15与受体的结合；同时为了避免在杀伤过程中细胞因子被内吞，在Fc与IL-15之间使用了能够被肿瘤内高表达的基质金属蛋白酶有效切割的linker多肽，实现融合蛋白到达肿瘤后高效释放IL-15-IL-15Rα。

通过以上设计构建的融合蛋白在小鼠体内展示出清除Treg，同时激活CD8+T的双功能特性。相比于单独的细胞因子，融合蛋白展示出良好的安全性和有效性，为下一代融合蛋白药物提供了全新的设计思路。