摘要：铁死亡：是一种新型的细胞死亡形式，与传统的细胞死亡方式(如凋亡、坏死和自噬)有所不同，它由铁依赖的脂质过氧化物积累引起，通常与细胞内铁代谢失调密切相关。

文题释义：

铁死亡：是一种新型的细胞死亡形式，与传统的细胞死亡方式(如凋亡、坏死和自噬)有所不同，它由铁依赖的脂质过氧化物积累引起，通常与细胞内铁代谢失调密切相关。

P53/SLC7A11/谷胱甘肽过氧化物酶4信号通路：是铁死亡的经典信号通路，SLC7A11是P53的关键靶点之一，P53通过抑制胱氨酸的摄取来促进铁死亡，而SLC7A11是System-Xc(胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白)的重要组成部分，抑制SLC7A11可减少胱氨酸摄取，导致胱氨酸依赖性谷胱甘肽过氧化物酶4失活，增强细胞内脂质过氧化和铁死亡。

背景：二甲双胍目前被视为治疗2型糖尿病的首选药物。研究发现，二甲双胍可延缓骨关节炎进展，但具体的作用机制仍不明确。

目的：评估二甲双胍对骨关节炎大鼠的治疗效果及相关作用机制。

方法：①网络药理学：使用CTD、SwissTargetPrediction、GeneCards 和OMIM数据库筛选二甲双胍、骨关节炎、铁死亡的潜在共同靶标，导入STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用分析得到二甲双胍、骨关节炎和铁死亡的关键靶点。②分子对接：从PDB数据库下载P53及其下游因子SLC7A11蛋白质的PDB格式，将二甲双胍的2D结构式转换为3D结构式，使用Discovery Studio 2019 Client进行二甲双胍和蛋白质的分子对接。③体内实验：取30只雄性SD大鼠，随机分为3组(n=10)：空白组不进行任何手术，模型组、二甲双胍组采用改良Hulth法建立骨关节炎模型；术后1 d，二甲双胍组大鼠灌胃二甲双胍200 mg/(kg·d)，空白组、模型组灌胃生理盐水，连续给药4周。苏木精-伊红染色、番红O-固绿染色观察大鼠膝关节软骨形态结构并进行Mankin评分；ELISA检测血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平；微板法检测血清中铁死亡相关指标谷胱甘肽、丙二醛、Fe2+水平；免疫荧光染色、Western blot、Real-time qPCR检测大鼠软骨组织中P53、SLC7A11、谷胱甘肽过氧化物酶4、软骨蛋白聚糖、基质金属蛋白酶13的蛋白及mRNA表达。

结果与结论：①二甲双胍、骨关节炎与铁死亡交集靶点共96个，经蛋白质-蛋白质相互作用分析发现潜在靶点共有77个，进一步筛选得到核心靶点依次为TP53、AKT1、JUN、白细胞介素6、MYC、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等。②对接分析结果显示，二甲双胍与P53及其下游因子SLC7A11结合牢固稳定。③模型组大鼠膝关节软骨表面不规则，软骨组织出现缺损，软骨细胞数量减少；相较于模型组，二甲双胍组大鼠膝关节软骨结构损伤明显改善，软骨表面趋于平整，软骨细胞数量增加。模型组Mankin评分较空白组明显升高，二甲双胍组Mankin评分较模型组明显降低。④与模型组比较，二甲双胍组大鼠血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、丙二醛、Fe2+水平明显降低，谷胱甘肽水平明显升高。⑤与模型组比较，二甲双胍组大鼠软骨组织中SLC7A11、谷胱甘肽过氧化物酶4、软骨蛋白聚糖的蛋白和mRNA表达明显升高，P53、基质金属蛋白酶13的蛋白和mRNA表达明显降低。⑥结果表明：二甲双胍可有效改善骨关节炎大鼠关节软骨损伤，并通过抑制异常激活的P53/SLC7A11/谷胱甘肽过氧化物酶4信号通路改善软骨细胞铁代谢和脂质过氧化反应，从而缓解软骨细胞铁死亡，减少软骨基质降解，防止软骨损伤和炎症反应进一步发展。

https://orcid.org/0009-0008-7941-1051(樊佳欣)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 骨关节炎, 关节软骨, 铁死亡, 铁代谢, 二甲双胍, P53, SLC7A11, 谷胱甘肽过氧化物酶4, 工程化组织构建

引用本文：樊佳欣, 贾 祥, 徐田杰, 刘凯楠, 郭小玲, 张 辉, 王 茜. 二甲双胍抑制铁死亡改善骨关节炎模型大鼠的软骨损伤[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(30): 6398-6408.

二甲双胍抑制铁死亡改善骨关节炎模型大鼠的软骨损伤

来源：中国组织工程研究杂志