摘要：在有机化学研究领域，又有谁不喜欢有机硼试剂呢？它堪称有机合成中最重要的中间体之一，价格亲民、容易获得且无毒，可广泛用于Suzuki–Miyaura交叉偶联反应，还可高效转化为氨基、羟基、烷氧基和卤素等官能团。此外，由于有机硼试剂独特的反应性，化学家还可便捷地修
在有机化学研究领域，又有谁不喜欢有机硼试剂呢？它堪称有机合成中最重要的中间体之一，价格亲民、容易获得且无毒，可广泛用于Suzuki–Miyaura交叉偶联反应，还可高效转化为氨基、羟基、烷氧基和卤素等官能团。此外，由于有机硼试剂独特的反应性，化学家还可便捷地修饰其碳链，同时还能保留有价值的硼基团。其中，特别值得重视的是有机硼化合物的同系化反应，一个或多个碳原子插入碳-硼键中，在保留硼基团的前提下改变分子结构。上世纪80年代，Matteson等人利用四配位有机硼酸酯1,2-迁移发生取代反应从而实现有机硼酸酯的增碳反应（图1b）。后续的化学家持续改进该方法，并在立体选择性控制方面取得了重要进展（图1c），如使用手性硼酸酯的立体选择性同系化（Matteson）以及手性有机锂试剂参与立体选择性方法（Aggarwal）。2021年，Jacobsen等人首次实现了硼酸酯配合物的对映选择性1,2-金属迁移反应。同时，研究者也在不断拓展C(sp3)插入型同系化反应的应用范围，如Morken等人利用金属促进的1,2-金属迁移同系化的策略，进而推动了多种串联交叉偶联反应的发展。
大多数情况下，这些同系化反应通常局限于插入C(sp3)原子生成烷基硼化合物。但近年来，多种方法实现了形式上的C(sp2)插入，使有机硼化合物可转化为烯基硼化合物（图1d-f）。例如：1) 基于1，2-金属迁移后的消除步骤，成功实现了有机硼酸酯的乙烯基亚基同系化（Morken 和 Aggarwal）；2）利用硅基和烷氧基取代的卡宾的非对映选择性连续插入以及随后的Peterson-类型消除，成功实现了烷基和芳基硼酸酯的立体选择性亚乙烯基同系化（Dong）；3) 通过金属化配合物介导的协同SNV反应，成功地实现有机硼酸酯的立体特异性亚烯基同系化反应，并且能够迭代多个亚烯基单元，从而获得先前难以制备的交叉共轭多烯（Dong）。现有的C(sp2)插入同系化在通用性、适用范围和立体控制方面虽不如C(sp3)方法成熟，但其在有机硼化学及其多取代烯烃合成中的极具潜力。
基于此前研究进展，美国华盛顿大学Gojko Lalic教授团队尝试解决亚烷基同系化反应的两个关键问题：1）现有方法依靠化学计量的有机锂/格氏试剂生成关键硼酸酯中间体，反应适用范围受限；2）预先设计复杂烯烃几何结构的原料才可保证生成多取代烯烃的反应具有立体特异性。为了解决上述问题，Gojko Lalic教授课题组利用铜催化的体系，以廉价易得的烷基硼烷和炔基硼酸酯为原料，实现了C(sp2)插入同系化反应，以高区域/非对映选择性合成含双硼基团的三取代烯烃（图1g）。该反应可能的机理，如图1h所示：铜醇盐与乙炔基硼酸酯经转金属化生成铜乙炔化物（I），再与烷基硼化合物加成形成关键的硼酸酯中间体（II）；随后，在立体电子效应控制下发生1,2-金属迁移，生成三取代烯基铜中间体（III）；最后，通过铜硼配体交换的立体定向转金属化过程，释放出二硼基烯烃产物并再生铜乙炔化物（I），完成催化循环。相关工作发表在Nature Chemistry 上。
图1. 研究背景及本文工作概览。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者以烷基硼化合物 1 与乙炔基硼酸酯 2 作为模型底物对反应进行了探索，如图2所示。初步研究表明：以CuCl（5 mol%）作为催化剂、LiOi-Pr（6 mol%）作碱和RuPhos作为配体（20 mol%）在甲苯中反应即可以79%的产率获得含双硼基团的三取代烯烃3（entry 1）。N-杂环卡宾配位的铜醇盐催化剂显著加快反应速率，但最高产率仅为70% （entry 2）。进一步对膦配体的筛选发现，富电子的二烷基联芳基膦效果最好，RuPhos与SPhos产率最高（entry 3）。膦配体过量使用明显提升产率（entries 4–5），但31P NMR分析未能明确其作用机制，仅显示体系具有动态特性。值得注意的是，尽管醇盐反离子用量低于化学计量（6 mol%，entry 6），其种类仍显著影响产率。对照实验表明，催化剂的三组分缺一不可（entry 7）。另外一方面，烷基硼烷对该反应活性至关重要。使用烷基硼酸酯作为偶联剂时未检测到烯烃产物（entry 8）。此外，炔基硼中心的电子效应和空间位阻变化显著影响反应结果。如将频哪醇硼酸酯替换为新戊二醇硼酸酯导致产率下降（entry 9），而使用更大位阻的蒎烷二醇衍生物则几乎无产物生成（entry 10）。硼酸酯的硼路易斯酸性显著降低时，如N-甲基亚氨基二乙酸（MIDA）硼酸酯（或1,8-二氨基萘硼酰胺（Bdan），均无法获得任何产物（entries 11和12）。
图2. 条件筛选。图片来源：Nat. Chem.
同系化结合原位硼氢化可高效实现烯烃的两碳延伸，如图3所示。该方法适用于多种官能化烯烃，生成三取代烯烃。含硫（6）、氮杂环（9、13）、酯（19）、卤代烷（21）、对甲苯磺酸酯（22）与芳基和保护胺（5、10）的脂肪族烯烃和苯乙烯（23）均可反应。醇和醛虽不兼容硼氢化步骤，但经硅醚（12）或缩醛（11）保护后可顺利反应。烷基硼烷与炔基硼酸酯的选择性还允许非反应性的芳基硼酸酯用于合成三硼基产物（20）。此外，源自二取代烯烃的仲烷基硼烷（15–18）也可反应，但需将反应温度提高至45 °C。
图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Chem.
除此之外，该法还可以廉价易得的烯烃出发合成具有不同硼基的邻位二硼基烯烃（图4）。另外一方面，电子特性表明二烷基硼基的反应性更高，而空间因素则有利于末端硼酸酯的反应。作者通过将邻位二硼基烯烃 3 进行几种交叉偶联反应来考察其反应性（图4b）。结构表明，在与烷基、甲基和芳基亲电试剂的金属催化交叉偶联中，可观察到二烷基硼基的专一反应，进而提供了多种合成上有价值的立体构型明确的三取代烯基硼酸酯（23 - 26）。在邻位二硼基烯烃 3 的另一种转化中，用过氧化氢氧化即可获得甲基酮。推测该过程涉及烯基硼烷的初步氧化，随后是α-硼基酮的重排和质子解。
图4. 二硼基烯烃的转化。图片来源：Nat. Chem.
随后，作者通过一系列实验对反应的机理进行了研究，如图5所示。即1）2与IPrCuOt-Bu（28）（图5a）的定量反应生成铜乙炔基配合物29（X射线晶体学对其进行表征（图5b））；3）29具有良好的催化活性（图5c）。其与烷基硼烷反应，30秒内在11B NMR谱中出现–16.3 ppm共振峰，进而表明迅速形成了硼酸酯配合物31（图5d）；3）在31中加入乙炔基硼酸酯2，以87%的产率获得目标产物3（图5e）；4）室温下观察31溶液时，原始共振峰在数分钟内几乎完全消失，并出现多个新峰；此时再加入2仅能获得27%产率的3。原位11B NMR监测显示，–16.3 ppm共振峰是唯一无法归因于起始物或产物的信号。上述结果表明：31是反应中的关键催化中间体，也是催化剂的休眠态，其快速分解导致未能成功分离31。此外，整个实验过程中均未检测到类似烯基铜中间体31a的存在，与此前在金属活化炔基硼酸酯配合物中观察到的1,2-金属迁移现象不同。
图5. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.
综上所述，作者提出可能的反应机理，即31 通过 1,2-金属迁移生成烯基铜中间体 31a，并进一步与乙炔基硼酸酯 2 发生转金属化，最终生成产物 3。该转金属化过程解释了硼酸酯如何整合至最终产物，并与产物的立体化学特征相符。尽管在有机锌和铁配合物中曾报道d区金属与有机硼化合物之间的碳–配体交换，但在铜催化体系中尚未见类似反应。为验证该转金属化是否可行，作者开展了烯基铜配合物32与2的反应实验。结果表明，在10 min内即可高选择性地获得E-烯基硼酸酯33，同时生成铜乙炔配合物29（图5f）。作者认为，该反应由硼与碳之间显著的电负性差异驱动，促使硼更倾向于与*s*轨道成分较少的碳原子成键。这一高效且出人意料的反应及其相关转金属化机制，为开发能够将硼基引入产物的新型铜催化体系提供了理论依据和实践基础。
总结
Gojko Lalic教授课题组利用铜催化的体系，以廉价易得的烷基硼烷和炔基硼酸酯为原料，实现了C(sp2)插入同系化反应，以高区域/非对映选择性合成含双硼基团的三取代烯烃。该方法底物范围宽泛，无需预先设计复杂烯烃几何结构的原料，可精准控制区域和非对映选择性，且无需使用有机金属试剂或化学计量添加剂。所得二硼基烯烃可与多种亲电试剂反应，生成结构明确、具有合成价值的三取代烯基硼酸酯，并可通过已有方法进一步转化为多样化的三取代烯烃。
Catalytic C(sp2) homologation of alkylboranes
Bradley W. Gardner, Gojko Lalic*
Nat. Chem., 2025, 17, 1418–1424, DOI: 10.1038/s41557-025-01854-4
（本文由吡哆醛供稿）
来源：X一MOL资讯
