摘要：生长速率最大化是微生物的重要适应策略。然而，生态系统中生长缓慢的贫营养微生物的广泛分布表明，快速生长往往不利于整个生态环境。在许多情况下，由于生理和蛋白质组的限制，生长和其他重要性状（例如适应性和生存）之间存在权衡。对替代性状的投资可能会影响生长率，微生物需要

通讯作者：华中师范大学 戴雄风 教授

生长速率最大化是微生物的重要适应策略。然而，生态系统中生长缓慢的贫营养微生物的广泛分布表明，快速生长往往不利于整个生态环境。在许多情况下，由于生理和蛋白质组的限制，生长和其他重要性状（例如适应性和生存）之间存在权衡。对替代性状的投资可能会影响生长率，微生物需要采取押注对冲策略来提高在波动环境中的适应性。

本文综述了生长与其他生理性状（如适应性和生存性）之间权衡的最新进展，重点关注其机制起源和生理效应，并强调它们在推动表型多样性出现方面的生态意义。首先介绍了微生物对不断变化的营养环境的适应性状及其与蛋白质组储备的机制联系。然后，详细阐述了微生物物种之间生长和适应性之间的权衡机制及其在导致共存和表型异质性方面的生态影响。进一步讨论了微生物生长与适应性、生存和抗压性的另一个核心特征之间的权衡关系。最后讨论了这些基本权衡原则如何导致我们生态系统中微生物的两种主要营养表型的出现：寡营养生活方式与同营养生活方式。

蛋白质合成是细菌生长的核心，因为蛋白质占生物量的一半以上，其合成消耗了细胞能量收支的~70%。而，细菌生态位中的营养状况往往波动很大，导致了所谓的“盛宴和饥荒循环”。为了保持最佳生长状态，细菌试图根据营养条件平衡其在各个功能部门的蛋白质组投资。在营养来源丰富的丰富培养基中，细菌可以节省合成代谢蛋白的蛋白质组资源，进一步最大化核糖体合成，实现快速生长。当转移到最小培养基时，细菌使用 （p）ppGpp-DksA 来抑制核糖体合成，并将更多资源投入到合成代谢蛋白中，以满足体内氨基酸通量的供应，这不可避免地导致增长放缓。此外，cAMP-CRP 允许细菌微调分解代谢蛋白和合成代谢蛋白之间的蛋白质组分配，以适应不同的碳源或氮源。从这个意义上说，细菌采用复杂的分子策略来有效调节蛋白质组分配，从而在各种营养条件下实现最佳生长状态。

为了进一步加速生长，包括细菌和酵母在内的微生物试图平衡能量生物发生和生物质合成。与微生物能量生物发生相关的一个长期难题是溢出代谢，其中快速生长的细胞（细菌、酵母菌和癌细胞）在有氧条件下的生长过程中，更喜欢使用看似低效的发酵途径而不是呼吸途径来产生ATP，从而分泌大量的醋酸盐和乳酸盐等发酵产物。管发酵的 ATP 产生效率低于呼吸，但与呼吸途径相比，它消耗的酶更少，并且每个产生的 ATP 需要的蛋白质组投资更低。在这种情况下，利用发酵途径进行能量生物发生，使微生物能够为核糖体合成节省更多的蛋白质组资源，从而在有利的条件下实现更快的生长。

在营养物质从富培养基到最小培养基的下移过程中，细菌细胞必须将蛋白质组资源从核糖体 （R） 重新分配到合成代谢蛋白 （A）。与野生型菌株相比，含有较高水平合成代谢蛋白蛋白质组储备的菌株 （A） 可以更快地适应降档，滞后时间更短。Q 部门表示用于代谢维持的独立于增长率的蛋白质组部门。B在碳二氧位移期间，紧密碳分解代谢抑制 （CCR） 菌株对第二碳的分解代谢基因的渗漏表达较低，因此表现出较长的二氧滞后。相比之下，弱CCR菌株对相关分解代谢基因的渗漏表达较高，也可以在葡萄糖耗尽前触发相关分解代谢基因的诱导。因此，弱 CCR 菌株表现出短暂的甚至没有双色滞后。CrRNA合成的对照包含两种行为：P1启动子上（p）ppGpp介导的生长速率依赖性对照和P2启动子的组成型表达行为。P2 启动子的渗漏表达使细菌能够在极慢的生长期间维持其蛋白质组中的基础核糖体储备 （R）。核糖体储备使细菌能够在营养从饥荒到盛宴条件的上升期间快速启动上移程序，然后再产生更多核糖体以进一步提高生长速度。

碳源双峰转换（Carbon diauxic shift）是营养物质转换的一种特殊形式，是指细菌在利用次级碳源之前会优先完全消耗偏好碳源（如葡萄糖），从而形成双峰生长滞后（diauxic lags）。这种双峰生长现象（又称“葡萄糖效应”）主要源于葡萄糖通过诱导物排斥（inducer exclusion）机制对第二种碳源的运输和分解代谢产生的抑制作用。

从机制上讲，cAMP-CRP和(p)ppGpp共同调控细菌的碳源双峰生长现象。cAMP-CRP促进碳源双峰生长的形成：CRP-cAMP复合物激活葡萄糖转运蛋白（PtsG）的表达，增强葡萄糖的摄取及其向葡萄糖-6-磷酸的转化，这一过程增加了去磷酸化IIAGlc蛋白的水平，进而通过抑制LacY活性（即诱导物排斥机制）阻止乳糖的摄取79。而(p)ppGpp介导的严谨反应（stringent response）在碳源转换过程中维持转录-翻译的协同性，进一步确保第二种碳源分解代谢基因的及时表达，促进细菌适应次级碳源。因此，缺乏严谨反应的relA缺失菌株会表现出更长的双峰生长滞后期。

营养上调适应过程中，蛋白质组储备策略对细菌也至关重要。当营养条件改善时，细菌通过上调核糖体合成、下调非必需代谢蛋白来加速细胞生长。

总而言之，无论在优越还是恶劣的营养环境中，微生物细胞都设法维持看似无用的蛋白质组储备（包括代谢蛋白和核糖体）。这种由相关基因渗漏表达形成的蛋白质组储备，实际上为微生物应对未来环境变化提供了重要准备，从而增强其在波动环境中的适应优势。

虽然快速生长和对养分波动的快速适应原则上都可以促进微生物适应性，但由于资源配置的冲突，细菌很难同时优化这两种性状。

种群或微生物群落中可能出现两种生长表型：“专才”种群（快速生长者和慢速转换者）和“通才”种群（缓慢生长者和快速转换者）。答：两种细菌在多种资源存在下共存：不动杆菌属 （Aci2）和金黄色假单胞菌 （Pa）。当丙氨酸或谷氨酸作为唯一碳源存在时，Aci2 可以竞争性地排除 Pa，因为它具有更高的生长速度。然而，当丙氨酸和谷氨酸都可用时，这两种菌株可以共存，因为 Pa 可以更快地适应丙氨酸-谷氨酸二氧化转变，滞后时间比 Aci2 短得多。B在大肠杆菌的长期进化实验（LTEE）中，两个亚群共存：L-菌株和S-菌株。L-菌株在葡萄糖培养基中比S-菌株生长得更快，并且可以向培养基中分泌更多的发酵产物醋酸盐。然而，S-菌株可以更快地适应向醋酸盐的生长过渡，但代价是葡萄糖培养基中的生长速度降低。因此，虽然在葡萄糖培养基中生长比L-菌株慢，但S-菌株在葡萄糖耗尽后向醋酸盐的转变过程中可以获得适应性优势。C在出芽酵母的碳二氧生长过程中，随机基因表达产生两个亚群：强碳分解代谢物抑制（CCR）亚群A在葡萄糖培养基下生长快，但需要较长的滞后期来适应葡萄糖-半乳糖二氧化氢位移;弱CCR的亚群B在葡萄糖培养基中生长缓慢，但适应二氧化转变较快，滞后时间短或无滞后。D（p）ppGpp同时调节细菌生长和对营养波动的适应性。（p）ppGpp抑制核糖体（Rb）合成，但激活氨基酸（AA）生物合成以及一些AA和碳分解代谢过程。因此，（p）ppGpp 减少了细菌的生长，但同时促进了细菌对各种营养物质下移的适应。因此，（p）ppGpp 充当了一种关键的调节剂，可以将细菌从快速生长和慢速转换转变为慢速生长和快速转换。

生长与适应能力之间的权衡对微生物适应不可预测环境构成了挑战。表型异质性是微生物应对这种生长-适应权衡的有效风险对冲策略。例如，在酿酒酵母（S. cerevisiae）的双峰生长转换期间，随机基因表达会诱导次级碳源分解代谢基因的双峰表达模式，从而产生两个亚群：一是"快速生长者"（专才型）亚群，具有严格的碳分解代谢抑制（CCR），在稳定环境中表现出高生长速率；二是"快速切换者"（通才型）亚群，具有较弱的CCR，能够以葡萄糖中因高渗漏基因表达而降低的生长速率为代价，更快地适应碳源转换。在乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）的葡萄糖-纤维二糖双峰生长中也观察到类似现象。因此，表型异质性使微生物群体能够平衡生长与适应能力，从而在稳定和可变环境中维持适应度，实现风险对冲的目标。研究发现，表型异质性的出现与环境变化过程中的代谢异质性相关。在高度波动的环境中，这种演化出表型异质性的策略相比同质群体采用简单的蛋白质组重分配策略具有特定的适应优势——前者中的某些亚群能够以极短的滞后期快速适应新环境，从而节省了可能导致长滞后的蛋白质组重分配所需时间。

除CCR外，(p)ppGpp信号传导也与生长-适应权衡密切相关。在丰富培养基中，(p)ppGpp的诱导会抑制细菌生长，但通过触发从核糖体合成到合成代谢生物合成的全局资源重分配，加速细菌对氨基酸供应下降的适应。此外，在基本培养基中，(p)ppGpp诱导可激活某些氨基酸（如丙氨酸和精氨酸）的分解代谢，进一步缩短大肠杆菌在碳源转换（从葡萄糖到丙氨酸）和氮源转换（从NH₄Cl到丙氨酸或精氨酸）过程中的滞后期。因此，(p)ppGpp诱导能够将细菌从"快速生长者-慢速切换者"转变为"快速切换者-慢速生长者"。

为在自然界中繁衍，细菌细胞必须在有利条件下快速增殖，同时在胁迫环境中持续存活。(p)ppGpp介导的严谨反应和RpoS介导的通用胁迫反应是许多细菌物种中参与胁迫响应的两大主要信号通路——它们在营养匮乏等胁迫条件下被大幅激活，而在指数生长期其水平相对较低，以避免对细胞生长的抑制效应。

从机制上看，慢生长期间增强的存活能力可能源于应激响应的提升。关键应激调控因子（如ppGpp和RpoS）的胞内水平通常具有生长速率依赖性，在慢生长条件下显著升高。因此，各种应激响应基因的渗漏表达在慢生长期间也会增加，进一步促进细菌在恶劣环境下的存活。

总体而言，根本性的生长-存活权衡源于资源分配的冲突。微生物细胞可利用这一原理，通过改变表型来适应不同环境条件。例如，通过扰动关键信号通路（如，可将蛋白质组资源导向生物合成途径或存活与应激反应途径，从而优先获得生长特性或存活特性。

A生长缓慢可以提高细菌的存活率和抗逆性。在生长缓慢的条件下，例如营养不良，细菌对应激反应 （S） 的蛋白质组投资可能更高，从而有利于在突然应激条件下的长期生存。R+ M 表示生长速率依赖性核糖体 （R） 和代谢部门 （M） 的总和。B由于蛋白质组分配限制，生长和存活之间的权衡。生长和生存性状存在蛋白质组分配冲突，细菌通常需要根据其环境条件平衡对这两个性状的蛋白质组投资。敲除一些关键的应激调节剂（例如枯草芽孢杆菌中的spo0A）有利于生长，但代价是存活率受损，从而产生生长“专家”。相比之下，某些应激调节剂（例如 ppGpp 或 RpoS 蛋白）的诱导可以以降低生长率为代价有利于生存能力，从而产生生存“专家”。C生长和耐药性与链霉素对大肠杆菌的权衡示例。进化有利于营养和药物吸收受损的链霉素耐药菌株的出现（右），从而使药物及其核糖体靶标的体内水平降低。结果，与天然菌株（左）相比，由于核糖体合成（R 部门）的资源分配减少，导致无药生长率降低，从而产生耐药性。

细菌存活中广受关注的问题是抗生素耐受性与耐药性，分别通过抗生素处理时的最小杀灭时长（MDK）和最小抑菌浓度（MIC）来衡量。一方面，慢生长可增强药物耐受性：与快速生长群体相比，生长缓慢的细菌群体因细胞壁组装和DNA复制速度较低，对β-内酰胺类和氟喹诺酮类抗生素表现出更高的耐受性（即更慢的杀灭速率）。这种耐受性增强既可能源于遗传性慢生长（如结核分枝杆菌等天然慢生长菌），也可能由非遗传性慢生长（如营养匮乏导致）引起。增加的药物耐受性进一步促进耐药性的出现。与慢生长表型相关的药物耐受性不仅见于结核分枝杆菌，也在铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等病原体中被观察到。通过调控关键信号通路或适应性进化逆转慢生长表型，可恢复抗生素敏感性并削弱细菌在宿主体内的适应度。

另一方面，抗生素耐药性的发展常伴随适应度代价，表现为无药条件下的生长速率降低。耐药性与生长间的权衡源于多重因素：（1）抗生素靶向 essential 生物过程（如翻译、转录和代谢），耐药突变可能损害核糖体、RNA聚合酶或代谢酶等大分子的正常结构与功能，从而减缓细胞生长；（2）外排泵或酶类（如质粒编码的β-内酰胺酶）过度表达介导的耐药性会带来蛋白质组负担和能量消耗；（3）近期关于链霉素耐药进化的研究发现，进化更倾向于选择抗生素和营养摄取能力同时衰减的耐药突变体，导致体内药物浓度和核糖体靶标浓度同步降低。此种情况下生长代价源于营养摄取与核糖体合成的双重衰减（图3C）。

生长-存活的根本性权衡对微生物适应度构成挑战，因这两种性状对维持自然生态位中的菌群都至关重要。为此，细菌有时通过产生表型异质性采用风险对冲策略。例如枯草芽孢杆菌在饥饿等不利条件下启动孢子形成，但仅发生于部分群体中，其余细胞通过同胞残食或自裂产生的营养物质维持生长。该策略使菌群能在持续恶劣环境中存活，或在环境恢复时快速重启生长。饥饿的大肠杆菌群体在遇到新营养源时也采用风险对冲策略，通过演化表型异质性打破生长-存活权衡：大部分细胞以短滞后期快速恢复生长，而小部分具有极长滞后期的亚群则保留了对抗生素等环境胁迫的强大耐受性。

当前对微生物生理的认知主要基于大肠杆菌和酿酒酵母等快速生长模式生物。根据r-/k-策略的基本概念，细菌传统上被分为两类：富营养型（r-策略者）在营养丰富环境中快速生长，寡营养型（k-策略者）生活在营养受限环境中缓慢生长。这种分类虽可能过于简化，但指出了一个重要现实：生态系统主要由慢生长细菌主导。最著名的例子是寡营养型细菌SAR11和原绿球藻——它们是地球上最小但最丰富的微生物，构成海洋中近一半浮游细胞。与常见富营养菌相比，SAR11和原绿球藻等寡营养菌生长极慢（倍增时间以天计），具有精简基因组（约1.5 Mb）和极小细胞体积（约0.1 μm³）。

寡营养菌与富营养菌的直接比较揭示了生长速率与其他性状（如生长效率）间的显著权衡。一般认为，高资源环境因竞争加剧更倾向于支持快速但能量浪费的生活方式（如发酵），而营养受限环境则支持慢速但能量高效的生活方式（如呼吸）。尽管生长缓慢，寡营养菌却表现出比富营养菌更高的生长效率，尤其在营养受限环境中——其高亲和力、低特异性的营养转运系统可同时摄取混合底物。寡营养菌的高生长效率与低维持能量相关，这源于各种耗能过程的成本最小化。例如其高亲和力、低特异性转运系统能以相对较少的能量密集型ABC转运系统实现多种底物的经济利用。寡营养菌通常无运动能力，基因组精简特性进一步节约了大分子生物合成的能量成本。

值得注意的是，寡营养菌（如阿拉斯加鞘氨醇杆菌）在指数生长期对过氧化氢、高温、乙醇和UV处理表现出比富营养菌更高的固有胁迫抗性/耐受性，且能在营养饥饿状态下长期维持活力而不显著损失。这种固有胁迫抗性可能源于：构成性地高投入胁迫响应蛋白质组、拥有特殊胁迫保护机制、和/或极慢生长本身带来的更强存活能力。

与富营养菌相比，寡营养菌表现出高度独特的基因调控特征：转录调控显著减少（σ因子和双组分系统数量较少），导致基因表达高度组成化且缺乏生长速率依赖性调控。例如SAR11和SAR92等寡营养菌缺乏核糖体合成的生长调控——而这正是富营养菌在丰富培养基中实现快速生长的核心机制。多项全局组学研究显示，寡营养菌在氮限制、硫限制、葡萄糖限制以及指数期向稳定期转换等生长条件变化时，转录组和蛋白质组仅发生微弱改变。

总而言之，富营养菌与寡营养菌遵循不同的基因调控策略：强转录调控（如(p)ppGpp和cAMP介导）使富营养菌能动态调节蛋白质组分配，在有利条件下通过最大化核糖体合成实现快速生长；而寡营养菌的组成型基因表达模式导致近乎静态的资源分配策略，进而限制了核糖体合成和最大生长能力（图4A示意）。

A提出的复制营养和寡营养细菌的蛋白质组分配策略。在从不利营养素到最佳营养素的转变过程中，复制营养细菌的强转录调控能够在分解代谢蛋白 （C）、合成代谢蛋白 （A）、核糖体 （R） 和应激反应蛋白 （S） 等各个部门之间进行有效的动态蛋白质组重新分配。因此，核糖体合成可以在最佳条件下最大化，以支持快速生长。相比之下，寡营养细菌的基因表达在很大程度上是组成型的，导致静态蛋白质组分配，限制核糖体合成和细胞生长。B在多种资源存在的情况下，分解代谢物抑制等复制营养细菌的强转录调控导致底物的分层利用。相比之下，组成型表达策略可以使寡养细菌同时利用多种底物。C在营养从不利条件（营养不良或饥饿）上升到最佳状态的过程中，复制营养细菌需要重新分配蛋白质组资源以最大限度地提高核糖体合成以达到最终生长速率，因此需要滞后时间。相反，寡营养细菌采用组成型表达策略，因此可以在营养上移过程后立即达到最终生长速率。

本综述强调了权衡原则在塑造跨物种和环境的微生物生长表型中的重要性。细菌可将低品质碳源视为环境恶化的信号，通过ppGpp和cAMP信号通路激活多种适应性和应激响应蛋白的表达，作为应对条件变化的策略。因此，蛋白质组分配中生长与适应/存活的权衡设定了不同碳源的品质，并形成了基本的细菌生长定律。从这个视角看，权衡与生态条件的结合可能是不同生长表型的根本成因。

作者提出：实现快速生长只是微生物细胞的考量维度之一，并不比适应性和存活等生理性状具有更高优先级。这些替代生理性状对细菌进化形成的生长速率的影响，不亚于生长速率对它们的影响。长期进化实验（LTEE）中的共存现象生动印证了这一点：进化推动S型菌株降低其生长速率，而慢生长表型进一步帮助该菌株占据生态位。因此，权衡可能被自然选择所青睐，成为慢生长速率的根本原因。考虑到寡营养菌在长期存活等替代性状上通常比快生长的富营养菌表现更优，慢生长寡营养菌在生态系统中的广泛分布或许进一步强化了这一观点。

从更宏观的视角看，本文讨论的生长调控权衡原则直接关联微生物学科的三个关键层面：在分子层面，它与基因调控的基本设计原则和细菌资源分配策略紧密相关；在生理层面，它将微生物生长与存活适应、胁迫抗性和抗生素耐受性等重要生理性状相联系；最终在生态层面，它对共存、群体异质性及寡营养/富营养生活方式等生态现象的形成具有重要启示。

在分子水平上，它与微生物细胞的全局基因调控和资源分配策略密切相关。在生理水平上，它与微生物细胞平衡生长和其他关键生理性状（如适应性、生存和抗逆性以及抗生素耐受性）的赌注对冲策略有关。在生态层面，它与不同表型共存、种群异质性和贫营养/同期生活方式发生等许多生态现象相关的表型多样性的紧急情况密切相关。 宏基因组推荐

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来源：微生物组