摘要：肺癌（lung cancer，LC）又称原发性支气管肺癌，是起源于支气管和肺泡的原发性恶性肿瘤。肺癌按照组织病理学可以分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer
本文来源：中华结核和呼吸杂志, 2024,47(11) : 1028-1034.
肺癌（lung cancer，LC）又称原发性支气管肺癌，是起源于支气管和肺泡的原发性恶性肿瘤。肺癌按照组织病理学可以分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组以肺泡炎症和间质纤维化为基本病变的弥漫性肺疾病。临床表现为进行性加重的呼吸困难，限制性通气功能障碍、弥散功能降低和低氧血症。肺癌与ILD共病（lung cancer combined with interstitial lung disease，LC-ILD）指患者患有间质性肺疾病和肺癌两种疾病，可在间质性肺疾病后继发肺癌或发现两病并存，近年来肺癌与ILD共病问题逐渐引起重视。
一、 肺癌与ILD共病的流行病学特征
普通人群中肺癌的患病率为1.1%~4.4%，ILD患者中肺癌的患病率约为2.7%~13%，在尸检中高达48%，ILD患者罹患肺癌风险是普通人群的3.5倍，ILD患者罹患肺癌风险明显升高。
1. 肺癌合并特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）：肺癌与ILD共病中最常见的是肺癌合并IPF，IPF是肺癌发生的独立危险因素。回顾性研究报道IPF中LC发生风险是普通人群4.9~7.3倍，在一项包含35项研究的荟萃分析中，IPF患者的肺癌患病率为13.5%。IPF患者的肺癌累计发病率随着随访时间延长而增加，1年、5年和10年肺癌累计发病率分别为3.3%、15.4%和54.7%。
2. 肺癌合并结缔组织病相关间质性肺疾病（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）：系统性硬化症、类风湿性关节炎、肌炎或多发性肌炎等均可累及肺部，发生CTD-ILD。肺癌合并CTD-ILD的研究结果表明，CTD-ILD患者中肺癌发生风险增高，回顾性研究结果显示在CTD-ILD患者中肺癌的患病率为5.5%，1年、3年和5年累计发病率分别为0、1.8%和2.9%，其中以系统性硬化症相关间质性肺疾病合并肺癌最为常见，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病患者中肺癌的发生率也有升高。
二、 肺癌与ILD共病的危险因素及发病机制
1. 肺癌与ILD共病的危险因素：肺癌与ILD共病的危险因素包括吸烟、男性、高龄、职业暴露（如二氧化硅和石棉）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）每年快速下降（下降≥10%/年）等。目前已证实吸烟是肺癌和ILD共同的高危因素，烟雾可引起肺成纤维细胞生长增殖，是ILD发生的危险因素，同时吸烟也是肺癌公认的独立危险因素。老年、男性群体是LC-ILD，尤其是LC-IPF的高危人群，多因素分析结果显示，IPF患者中年龄>60岁和男性与肺癌的相对风险分别为2.41和11.04。因此，对于老年男性吸烟的ILD患者，临床需要密切随访，警惕肺癌和ILD共病的发生，早发现早诊断，减少漏诊和误诊。
2. 肺癌与ILD共病的发病机制：肺癌和ILD的发生发展存在相同的机制，有相似的病理生理特征、细胞生物学变化、共同基因通路激活及基因异常表达等。（1）上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是IPF发病的重要特征。也有学者提出EMT是肿瘤发生、发展及侵袭过程中的关键特征，EMT参与了肺癌的发生发展，在肺癌与IPF共同发生的过程中起了重要作用。（2）ILD发病机制中的肿瘤相关成纤维细胞与癌细胞有相似功能，可持续激活增殖信号通路，使得增殖增加，凋亡减少，免疫逃避，导致肿瘤发生。（3）肺癌和ILD存在相似的基因通路激活：转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路持续作用与ILD的发生相关，同时TGF-β可促进肺癌细胞生长、抑制凋亡，在肺癌的发生发展中发挥重要作用。有研究发现，IPF患者Wnt/β-catenin通路异常激活及相关蛋白过度表达，该通路也参与鳞状非典型增生并促进鳞状细胞癌分化。此外，P53通路基因突变和过度表达，Shh信号通路异常激活也可能与肺癌与ILD共病发生相关。（4）肺癌和ILD有共同的基因表达：包括表面活性蛋白A1及表面活性蛋白A2基因突变等；也存在相同的微小RNA（如miR-21、miR-29、miR-30等）异常表达，DNA甲基转移酶表达上调等。此外在ILD和肺癌中都发现端粒异常缩短和端粒酶基因表达异常。
三、 肺癌与ILD共病的临床及组织病理学特征
肺癌与ILD共病患者临床表现无特异性，可表现为ILD相关症状如咳嗽、呼吸困难等，部分患者可出现肺部肿瘤相关的症状，如痰中带血、胸痛、声音嘶哑等。肺癌与ILD共病的影像学可表现为结节性病变或肿块，肺结节边缘毛糙，结节邻近的蜂窝增厚模糊。有研究显示部分间质性肺病患者中的肺结节呈现不规则形状，有别于传统的肺癌影像，结节内蜂窝融合，结节沿蜂窝囊腔扩散，结节增大压迫周围蜂窝变形。肺癌与ILD共病患者的肺癌分布有一定规律，多发生在纤维化区域内，其次是边缘纤维化区域、纤维化外区域。一项研究将患者分为临床IPF组和正常组（无IPF组），结果显示临床IPF组患者肺癌多发生于肺下叶、胸膜下（75.5%），与IPF的典型分布相匹配。
肺癌与ILD共病的组织病理学特征研究发现，鳞状细胞癌是共病最常见的病理类型。大型多中心LC-ILD队列研究显示，鳞状细胞癌占34.3%，腺癌占27.5%。另有研究显示LC-ILD患者，如ILD为UIP型则鳞癌是最常见的病理类型，非UIP型ILD中腺癌最常见。LC-ILD患者EGFR突变、ALK或ROS重排等有治疗意义的驱动基因突变率低。肺癌合并IPF患者中程序性细胞死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表达升高，超过半数的LC-IPF患者PDL1表达阳性。
四、肺癌与ILD共病存在问题
1. 肺癌与ILD共病早期诊断困难：肺癌与ILD共病的肺癌病灶多位于纤维化区域，由于间质性肺病的存在，早期肺癌与局灶性纤维化难以鉴别，约10%ILD患者的肺癌病灶被漏诊。此外，受到僵硬的纤维化影响，肺癌病灶呈不规则状，与典型肺癌形状有所不同，容易出现误诊。
肺癌与ILD共病的肺癌多位于肺下叶及外周，常用的CT引导下经皮胸部穿刺活检（CT-guided transthoracic core needle biopsy，TTNB）会增加间质性肺病患者穿刺并发症发生的风险。一项TTNB应用于IPF患者肺结节研究显示，TTNB诊断的敏感度和特异度分别为90%和84%，与单纯肺结节相仿，但并发症发生率高达51%，8.7%患者因发生气胸需要行胸腔闭式引流术，共病患者肺癌的确诊具有挑战性。
2. 肺癌与ILD共病患者病死率更高，预后更差：肺癌与ILD共病会增加患者的死亡风险。文献报道LC-IPF患者的5年生存率为14.5%，单纯肺癌患者为30.1%，差异有统计学意义。另有研究也证实LC-IPF患者的生存率低，与单纯IPF患者生存率差异有统计学意义。肺癌与ILD共病患者早期病死率增加的原因，主要与手术、放疗或抗肿瘤药物治疗导致的ILD急性进展有关。晚期病死率增加的原因，可能与肺癌进展或复发有关，也可能与ILD自然进展有关。
3. 肺癌与ILD共病治疗影响因素多：（1）合并ILD影响肺癌治疗方案选择。部分LC合并ILD患者肺功能降低（FVC和DLCO降低），导致LC-ILD患者抗肿瘤治疗方案（如手术治疗，放射治疗等）选择受限，患者无法接受最佳的抗肿瘤治疗。有研究显示82.6%不合并ILD的早期肺癌患者接受了手术治疗，但合并ILD的早期肺癌患者仅有67.6%接受了手术。在真实世界中，肺癌的治疗方案受患者生存状态评分（performance status，PS）影响，LC合并ILD患者，尤其是合并IPF患者通常年龄较大，基础疾病多，全身状态欠佳，PS评分差，影响抗肿瘤方案的选择乃至患者生存预后。（2）肺癌治疗会增加ILD急性进展的风险：肺癌化疗、放疗、化疗、靶向治疗有导致治疗相关肺损伤可能，有诱发LC-ILD患者发生ILD急性进展（acute exacerbation，AE-ILD）的风险。多项研究显示，非手术区域的肺纤维化会增加肺癌与ILD共病患者术后AE-ILD的发生风险；先前存在ILD是肺癌放疗发生放射性肺炎的危险因素；5%~20%的ILD患者在化疗后会出现AE-ILD，ILD疾病史是明确的危险因素；有研究证实存在ILD与EGFR-TKI靶向药物治疗相关ILD具有关联性，真实世界研究结果显示ILD病史是ALK-TKI治疗相关ILD的危险因素，会影响患者肺癌治疗方案选择。因此必须综合疗效和安全性考虑，选择最适合的抗肿瘤治疗方案。
五、 肺癌与ILD共病的筛查及治疗建议
1. 肺结节早期筛查及处理：肺癌早期症状隐匿，高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）可显著提高孤立性肺结节的检出率，提高早期肺癌的诊断率。如果患者明确诊断ILD应定期筛查HRCT，建议每年1次HRCT作为IPF患者肺癌筛查方法。如发现8 mm的实性肺结节如鉴别诊断困难，可进一步完善正电子发射断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）检查，PET-CT可能在ILD患者肺癌的早期诊断中发挥一定作用。
如影像学检查怀疑肿瘤性病变，应采用微创活检以明确诊断。微创活检方法主要有气管镜检查、超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）、TTNB检查等。肺纤维化患者接受TTNB检查的气胸并发症风险更高。此外，支气管镜肺活检、支气管肺泡灌洗等肺部有创检查有诱发AE-IPF的风险，需要谨慎评估。建议制定针对间质性肺病患者肺结节筛查及随访指南，以便对LC-ILD患者早发现早诊断早治疗。
2.LC-ILD治疗方案选择：
（1）手术治疗是早期肺癌首选的治疗方案，文献报道ⅠA期LC-IPF患者术后5年生存率为61.6%，不合并IPF的肺癌患者术后5年生存率为83.0%。配对病例对照研究结果显示，33例接受手术的肺癌合并IPF患者与66例接受手术的单纯肺癌患者进行配对，肺癌合并IPF患者的5年生存率为37.5%，单纯肺癌组为72.5%，两者差异有统计学意义，与不合并IPF的肺癌患者术后病死率（1.9%）相比，合并IPF的肺癌患者术后病死率升高（7.1%，P=0.030）。研究显示LC-IPF患者术后病死率高主要因为发生AE-ILD，术后AE-ILD的危险因素与患者年龄、PS评分、肺功能、间质性纤维化的类型相关。目前有一些风险评分系统（如ARISCAT评分）用于LC-ILD患者的手术风险评估，但其应用价值有待进一步验证。常见的手术方式可分为楔形切除术、肺段切除术、肺叶切除术、全肺切除术等手术方式，有研究显示随着LC-ILD患者手术切除范围增大，术后AE-ILD发生风险增高，其中全肺切除术的风险最高，楔形切除术的风险最低。早期LC-ILD患者可通过多学科讨论优化手术方式，增加LC-IPF患者手术的可行性，使其生存获益。
有研究发现，在围手术期服用吡非尼酮可以降低肺癌合并IPF患者在术后发生AE-IPF的风险。一项临床荟萃分析纳入3项尼达尼布随机临床试验，结果显示围手术期尼达尼布抗纤维化治疗同样可以降低LC-ILD患者术后AE-ILD的发生风险。需要开展前瞻性研究来证实抗纤维化药物在LC-ILD患者围手术期中的应用价值。
因此，对于LC-ILD患者应进行充分进行围手术期风险评估，要严格把控手术指征，权衡患者的手术获益及AE-ILD发生风险，根据肿瘤分期、患者肺功能及全身功能状态，在MDT基础上决定手术方式及切除范围，同时要做好围手术期管理，在术中及术后进行更仔细的监测及随访，警惕不良反应的发生。
（2）放疗：对于无法耐受手术的早期肺癌患者，放疗是一种可选的治疗方式。放射治疗不适用于严重的ILD合并肺癌患者，放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）的发生率高达43%。LC-IPF患者常规放疗导致RP发生率及病死率显著增高，欧洲癌症研究建议LC-IPF患者应避免常规放射治疗。对于无法手术的早期NSCLC患者，立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是一种有效的治疗方法，相对于常规放疗，SBRT定位精确、剂量集中，同时最大程度保护肿瘤周围正常组织。有回顾性研究纳入242例SBRT治疗的LC-ILD患者，严重RP的发生率为12.4%，SBRT引起RP发生率低于传统的分次放疗。LC-ILD患者发生RP的危险因素包括有ILD病史、肺鳞状细胞癌，FVC1分等。此外，放疗中较高的肺平均受照剂量（mean lung dose，MLD），接受放射治疗的肺野>10%也是LC-ILD患者发生RP的危险因素。
质子束治疗（proton beam therapy，PBT）是一种新的放疗方法，与其他形式的外照射治疗相比，PBT的主要优势在于其较低的辐射量。有学者认为PBT治疗早期NSCLC合并间质性肺病患者的疗效好且毒性低。PBT治疗IPF合并肺癌的有效性及安全性有待临床试验进一步证实。
因此，严重ILD合并早期肺癌患者应避免放射治疗，LC-IPF患者应避免常规放射治疗，SBRT治疗LC-ILD患者的RP发生率低于传统分次放疗，但仍存在较高的放疗相关毒性。临床及放疗科医师应仔细评估患者的肺功能及放疗相关危险因素，慎重权衡获益和不良反应，选择合适的放疗方案及剂量。质子放疗、碳离子放疗等技术对LC-ILD患者的疗效及安全性有待进一步验证。
（3）化学治疗：化疗是LC-ILD患者有效的治疗方案，一项Meta分析研究纳入251例晚期LC-ILD患者，化疗的客观缓解率为41.3%，无进展生存期为4.4个月，总生存期为8.5个月。卡铂联合紫杉醇（或依托泊苷）治疗LC-ILD的研究，显示肺癌与ILD共病患者，与单纯肺癌患者相比，中位无进展生存期相似，但是总生存期较差，化疗相关不良反应发生率升高。
AE-ILD是LC-ILD患者化疗主要的不良反应，ILD亚型为IPF是化疗引起AE-ILD的危险因素，胸部CT显示UIP模式的患者化疗后AE-ILD的发生率高于无UIP模式的患者。化疗方案也是影响AE-ILD发生的因素之一，有研究显示接受紫杉醇/白蛋白紫杉醇治疗的LC-ILD患者出现AE-ILD发生率低，多西他赛治疗LC-ILD的AE-ILD发生率偏高，有高达18.4%的患者出现AE-ILD，合适的化疗方案选择尤为重要。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，可与紫杉醇联合用于非鳞非小细胞肺癌的治疗，回顾性队列研究提示，化疗联合贝伐珠单抗可降低LC-ILD患者ILD进展或急性加重的风险。
因此，NSCLC-ILD一线使用铂类联合白蛋白紫杉醇治疗有较好的疗效及生存获益，且AE-ILD发生率较低，推荐作为NSCLC-ILD一线化疗方案；SCLC-ILD患者可以从一线依托泊苷联合铂类化疗中受益，可作为SCLC-ILD一线化疗方案。ILD类型、ILD严重程度等因素可能影响LC-ILD患者化疗的预后，共病患者化疗的大型临床试验有限，需要平衡风险和获益制定个体化治疗方案，化疗过程中需要密切监测化疗相关AE-ILD的发生。抗血管生成药物联合化疗在LC-ILD患者中有应用前景，但有待前瞻性研究验证。
（4）靶向治疗：是驱动基因突变阳性NSCLC的一线标准治疗方案。有研究显示单纯NSCLC患者的EGFR基因突变率可达47%，存在ILD的NSCLC患者的EGFR基因突变率仅为5.8%。NSCLC-ILD患者常见驱动基因突变率低可能与NSCLC-ILD中男性、吸烟、鳞癌患者比例高有关。真实世界临床研究显示高龄、有吸烟史、PS评分≥2、联合治疗和ILD病史是发生TKI治疗相关ILD的危险因素，其中先前存在ILD是最关键的危险因素。目前多项靶向治疗临床试验将ILD患者排除在外，共病患者靶向治疗的疗效及安全性数据有限。
因此，LC-ILD患者常见驱动基因突变率低，使用TKI有治疗相关ILD发生的风险，对于有驱动基因突变的LC-ILD患者，应排查危险因素，评估靶向治疗的风险和获益，严重ILD患者避免使用TKI，有TKI使用指征的NSCLC-ILD患者，尽可能选用肺毒性低的靶向药物，并在治疗过程中密切监测，警惕发生不良反应的发生。
（5）免疫治疗：肺癌已经进入免疫治疗时代，LC-ILD免疫治疗的荟萃分析研究显示，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗可以使LC-ILD患者获得生存获益，NSCLC合并ILD患者中，肺癌免疫治疗的缓解率、无进展生存期和总生存期与不合并ILD的单纯肺癌患者相似。但与不合并ILD的肺癌患者相比，LC-ILD患者的免疫治疗任何级别和3级及以上免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）发生率均显著增高。一项ICIs治疗LC-ILD的临床试验显示患者肺炎发病率高达29.4%，该试验中IPF患者的比例很高，可能导致CIP的发生率增加。但在另一项ICIs治疗LC-ILD患者的临床试验中，CIP的发生率无明显增高，可能与试验纳入患者为ILD为轻度（肺活量占预计值%≥80%）有关。
因此，虽然在LC-ILD患者中CIP的发生风险增高，但是CIP是可治可控。尤其是LC-ILD中ILD为轻度的患者，免疫治疗可以使其获益，可作为治疗选择之一。LC-IPF患者免疫治疗的不良反应相对较多，应权衡利弊谨慎使用。免疫治疗的同时要密切监测免疫治疗不良反应的发生，做到早发现、早诊断、早治疗。
（6）抗纤维化治疗：吡非尼酮和尼达尼布是目前已获批的抗纤维化药物，ILD和肺癌的发病机制存在重叠，间质性肺病和肺癌的共同信号通路可以作为两者的治疗靶点。吡非尼酮具有抗炎、抗纤维化、抗氧化三重阻抗机制，可以有效抑制炎症因子，延缓慢性纤维化进展，吡非尼酮已经获批用于治疗IPF。几项回顾性研究显示，LC-IPF患者围手术期使用吡非尼酮可以降低肺癌术后急性IPF加重的风险。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，获批用于IPF、系统性硬化病相关性ILD以及具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的治疗。一项卡铂及白蛋白紫杉醇联合或不联合尼达尼布的研究表明，化疗联合尼达尼布可延缓LC-IPF患者发生AE-IPF的时间间隔。另有研究证实尼达尼布与多西他赛联合治疗可使肺癌患者生存获益。吡非尼酮和尼达尼布治疗LC-ILD研究纳入患者数量有限，多为回顾性队列研究，未来需要开展更大规模前瞻性研究来证实抗纤维化药物在抗肿瘤治疗中的应用价值。
六、肺癌与ILD共病的展望
肺癌与ILD有相似的危险因素及发病机制，但目前尚缺乏针对LC-ILD患者肺癌筛查及诊治指南，需要对ILD患者定期随访，以期早期诊断LC-ILD。LC-ILD的治疗具有挑战性，一方面间质性肺病会影响肺癌治疗方案的选择，另一方面肺癌治疗会导致间质性肺病急性加重进展。LC-ILD治疗的核心是多学科密切合作，需要谨慎选择治疗方式。手术和放疗必须仔细评估早期LC-ILD患者的肺功能及危险因素，慎重权衡收益和毒性，选择合适的手术或放疗方案。晚期LC-ILD的可以通过化疗获得疗效及生存获益，但同时存在AE-ILD风险，化疗方案选择尤为重要。LC-ILD患者可从免疫治疗中获益，推荐轻度LC-ILD患者使用免疫治疗。要兼顾ILD和LC治疗，在治疗LC的同时降低ILD加重的风险。抗肿瘤治疗联合抗纤维化治疗能否降低AE-ILD的风险有待进一步验证。未来需要开展更大规模前瞻性临床试验，探索LC-ILD最适合的诊治方案，改善共病患者的生存和预后。
来源：中华医学期刊网
