摘要：在女性健康的“战场”上，宫颈癌如同凶狠的“夺命杀手”，严重威胁着无数女性的生命健康，长期以来让人们束手无策。然而，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的横空出世，就像一道穿透黑暗的耀眼曙光，不仅照亮了宫颈癌患者的康复之路，更为黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、卵巢癌
在女性健康的“战场”上，宫颈癌如同凶狠的“夺命杀手”，严重威胁着无数女性的生命健康，长期以来让人们束手无策。然而，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的横空出世，就像一道穿透黑暗的耀眼曙光，不仅照亮了宫颈癌患者的康复之路，更为黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、卵巢癌、肠癌等众多实体瘤患者，带来了前所未有的希望！
值得振奋的是，近期《国际妇女健康杂志》报道了我国应用自体TIL细胞治疗宫颈癌的两个典型案例。仅仅接受TIL细胞输注6周后，两名患者就传来捷报：分别出现部分缓解（PR）和病情稳定（SD）的积极效果，肿瘤也显著缩小。这不仅是我国医疗技术的重大突破，更是TIL疗法强大实力的有力见证！相信在TIL疗法的助力下，越来越多癌症患者将成功战胜病魔，拥抱健康美好的生活！
▲截图源自“Dovepress”
一、自体TIL细胞单药出击，6周助力Ⅲ/IV期宫颈癌患者肿瘤迅速“缩水”
本次临床研究（NCT05366478）报告的这两名转移性宫颈癌患者，在接受多种常规治疗后，肿瘤仍持续进展。其中，一名患者化疗后还伴有严重骨髓抑制病史。入组后，这两名患者先接受淋巴细胞清除疗法（使用环磷酰胺、氟达拉滨），随后进行静脉自体TIL输注，并配合IL-2治疗（图1A），以此维持T细胞的存活与增殖。下面全球肿瘤医生网小编就为大家简单介绍一下，这两例患者在TIL细胞治疗前后的变化，以坚定癌友们的抗癌信心！
患者1
患者1是一位68岁的女性，2021年11月因阴道出血，被确诊为IV期宫颈鳞状细胞癌。确诊后，患者接受了10个周期的AK104+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇化疗。但每个化疗周期后，都会出现3-4级（CTCAE5.0）严重骨髓抑制，伴随白细胞和血小板减少，恢复周期长达1个月。治疗前1个月，盆腔MRI显示宫颈肿瘤大小为3.6cm；第1轮化疗时，增强盆腔CT提示肿瘤增大至5.2cm。后续定期增强盆腔CT随访表明，病情持续进展，宫颈肿瘤增大4.5cm，髂血管附近出现更多较大转移性淋巴结，血性阴道分泌物症状也不断加重。万念俱灰下，遂入组接受TIL细胞回输治疗。
结果显示：TIL细胞治疗6周后，患者1达到临床部分缓解（PR），这一状态持续至TIL输注后12周，阴道分泌物消失。12周随访时，肿瘤缩小33%（详见图1B、图1C），髂血管附近转移性淋巴结情况稳定。此外，肿瘤生物标志物CA125和CA153表达水平下降，进一步证实病情改善（详见图1D）。
▼患者1接受TIL细胞治疗前后的肿瘤变化
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▼患者1接受TIL细胞治疗前后的肿瘤生物标志物变化
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患者2
患者2是一名24岁的女性，2022年11月因阴道出血，确诊为IIIB期宫颈腺癌，并伴有髂血管附近淋巴结转移。尽管接受了放疗、顺铂+紫杉醇化疗和派姆单抗免疫治疗，病情依旧迅速进展，推测与癌症病理类型分化不良有关。抱着最后一丝希望，遂入组接受TIL细胞治疗。
结果显示：患者2在TIL治疗后6周被评估为疾病稳定(SD)。CT扫描提示，目标病灶从治疗前的5.9厘米，在TIL治疗6周后缩小至5.8厘米（详见下图B、图C）。此外，肿瘤监测生物标志物CA125表达减少，表明疾病得到控制，不过CA153表达暂无明显变化（详见下图E）。
▼患者2接受TIL细胞治疗前后的肿瘤变化
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▼患者2接受TIL细胞治疗前后的肿瘤生物标志物变化
值得一提的是，治疗4周后，两名患者异常阴道分泌物症状逐渐消失。此外，治疗过程中，仅出现恶心、呕吐等轻微不良事件，未发生严重不良反应，且大多副作用在IL-2输注治疗7天后消退，充分表明TIL治疗具有安全性和良好的耐受性。
总之，上述结果表明，TILs输注可诱导持久和长期的系统性免疫反应，即使伴有严重骨髓抑制，TILs单一疗法仍可成为亚洲晚期转移性宫颈癌患者的一种有前途的治疗策略。
二、TIL细胞：潜伏在肿瘤组织内部的抗癌利刃
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-InfiltratingLymphocytes，TIL），简称“TIL细胞”，它们天然存在于患者自身的肿瘤组织之中。由于长期与肿瘤细胞“交锋”，TIL细胞对肿瘤组织的微环境了如指掌，具备丰富的抗癌作战经验，这是其独特优势。然而，在与肿瘤细胞持续对抗的过程中，许多TIL细胞受损，功能大打折扣。因此，需要从肿瘤组织中提取TIL细胞，筛选出活性良好的细胞，通过培养与扩增，组建一支战斗力强劲的抗癌“免疫军团”。
TIL疗法的运作过程并不复杂：从患者肿瘤组织中提取针对癌细胞的T细胞，在实验室将其大量培养，数量可达数十亿个，随后回输到患者体内。这些经扩增的T细胞会精准定位并攻击癌细胞，在部分病例中，甚至能彻底清除癌细胞。
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注：在实验室环境下培养大约一周后，针对葡萄膜黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（左图所示）数量显著增加，并逐渐向肿瘤组织聚集。这些TIL围绕癌细胞（右图中呈现的暗斑区域）形成一个包围圈，对肿瘤组织持续发起攻击，进而实现对肿瘤的有效摧毁。
其中，TIL治疗在临床上的最早尝试可以追溯到1988年，在转移性黑色素瘤中取得了60%的客观缓解率（ORR）。如今，TIL疗法已广泛应用于肺癌、黑色素瘤、宫颈癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌等多个实体瘤治疗领域（详见下图）。
▼针对不同肿瘤类型的 TIL 临床试验数量
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三、TIL细胞疗法大显身手：让转移性黑色素瘤患者获长期完全缓解，五年生存率高达29%
转移性黑色素瘤患者面临着治疗困境，多数患者治疗后的完全消退率较低，致使总体生存率不容乐观。而TIL疗法的诞生，为这类患者带来了新希望，它能够促使经过大量治疗的转移性黑色素瘤患者实现肿瘤持久完全消退。
《临床癌症研究》针对93例转移性黑色素瘤患者展开了权威分析。研究纳入的患者均患有可测量的转移性黑色素瘤，在接受淋巴细胞清除预备方案后，接受自体TIL细胞与白细胞介素-2（IL-2）的联合治疗，中位随访时间长达62个月。结果显示如下：
1、缓解率显著：全部入组患者的客观缓解率（ORR）达到56%（52/93）。在3个不同治疗组（单独化疗准备方案或联合2Gy、12Gy）中，客观缓解率（ORR）分别为49%、52%和72%（详见下图）。完全缓解（CR）率为22%，3个治疗组的CR率依次为12%、20%和40%。
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2、疗效持久：19例患者在TIL治疗3年后仍保持完全反应，在37-82个月期间持续完全消退。
3、生存率可观：全部入组患者5年生存率为29%，无论之前是否接受过治疗。而且除了19例完全缓解患者长期存活外，另有8例患者存活超3年，其中6例患者出现长期部分缓解（PR，4例患者切除了所有残留疾病）。下面两图显示了两例完全缓解患者的代表性影像图及照片对比。
▼一例完全缓解患者TIL细胞治疗前后的代表性影像图
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▼一例完全缓解患者TIL细胞治疗前后的代表性照片对比
四、我国自研首款无需清淋的TIL疗法-GC203，卵巢癌疾病控制率飙升至83%以上
GC203由上海君赛生物研发，是全球首款采用非病毒载体基因修饰的TIL细胞疗法。2024年4月28日，该疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入临床研究阶段。与美国已上市的Lifileucel不同，GC203在TIL细胞回输前，无需患者接受高强度非清髓性清淋预处理，回输后也无需输注任何剂量的IL-2。这一特性极大降低了像Lifileucel黑框警告中提及的严重感染、持续性严重细胞减少症、心肺肾功能损伤等不良反应风险。患者仅需在普通病房就能接受治疗，显著提升了TIL疗法的安全性、可及性与便捷性。
更为惊喜的是，GC203一期临床研究（NCT05468307）的最新数据，在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上正式公布。此次研究共纳入18例可评估疗效的复发性卵巢癌患者，这些患者此前平均接受过2.5线化疗方案，治疗方案涵盖免疫检查点抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，但效果均不理想，遂入组接受GC203TIL细胞治疗。
结果显示：客观缓解率（ORR）达到33.3%（95%CI：16.3%~56.3%）（详见下图）；疾病控制率（DCR）更是高达83.3%（95%CI：60.8%~94.2%）。其中，2例患者达到完全缓解（CR），4例实现部分缓解（PR），9例病情稳定（SD）。
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此外，生存率也很可观，6个月的总生存（OS）率高达75.6%（范围：57.4%~99.6%）；12个月的OS率达到68.8%（范围：49.3%~95.9%）。
值得一提的是，其中一位卵巢子宫内膜样癌患者在接受GC203治疗后，达到部分缓解（PR）。该患者此前已接受过包括化疗、PARP抑制剂在内的5种全身治疗，但病情依旧持续进展。入组接受GC203TIL细胞回输治疗后，2022年6月复查影像学结果显示，肝脏及肺部转移病灶明显缩小；次月再次复查，肿瘤靶病灶缩小66%（详见下图），达到部分缓解（PR）标准。
五、国研GC101 TIL细胞，让晚期肺腺癌持续缩小30%
GC101是君赛生物自主研发的全球首款无需清淋和白细胞介素-2注射的天然TIL细胞新药，已有临床数据显示，GC101治疗晚期实体肿瘤的客观缓解率（ORR）＞35%。且有4例患者奇迹般获得完全缓解（CR），无瘤生存时间最长已超3年。
值得一提的是，其中1例合并淋巴结、胸膜和骨转移的晚期肺腺癌患者，既往曾接受过放疗+靶向治疗，但病情仍持续进展，遂入组接受GC101 TIL细胞回输治疗，并在回输TIL细胞后第6周、12周、18周、24周，进行肿瘤影像学评估，第二次增强CT显示靶病灶缩小36%，并最终达到部分缓解（PR）。更惊喜的是，回输24周，在未接受其他治疗的情况下，肿瘤病灶持续缩小。
▼该患者在接受TIL回输治疗前，以及治疗6周、12周、18周、24周的CT对比
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六、小编寄语
TIL细胞疗法具有将癌症自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，是隐藏在患者体内的最强抗癌军团。如今这款抗癌黑科技经过30多年的发展，终于从基础研究阶段，走向了临床！值得欣慰的是，近年来我国紧随美国的脚步，多家生物公司纷纷加入TIL产品的研发大军中，并有多款产品正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌、宫颈癌、食道癌、卵巢癌等多款实体瘤。如今这款救命疗法对中国患者而言，终于不再是遥不可及的梦。
七、参考资料
[1]Li F,et al.Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocyte Mono-Therapy Can Rapidly Shrank Tumor in Asian Patient with Stage III/IV Cervical Cancer: Two Cases Report[J]. International Journal of Women's Health, 2024: 31-39.
[2]Wang S,et al. Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors[J]. BMC medicine, 2021, 19(1): 140.
[3]Rosenberg S A,et al.Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy[J]. Clinical cancer research, 2011, 17(13): 4550-4557.
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