王亮教授：匹妥布替尼联合方案桥接/维持治疗中枢复发的老年DLBCL患者，获深度缓解且安全性良好

摘要：1。近年来，以利妥昔单抗为基石的免疫化疗方案显著改善了DLBCL患者的生存状况，但该方案对于老年患者疗效仍不尽如人意

1。近年来，以利妥昔单抗为基石的免疫化疗方案显著改善了DLBCL患者的生存状况，但该方案对于老年患者疗效仍不尽如人意23匹妥布替尼作为全球首个获批的非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），在既往共价BTKi（cBTKi）经治的B细胞恶性肿瘤患者中显示出了良好的疗效与安全性4。在此，医脉通特邀首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授分享一例匹妥布替尼治疗cBTKi经治，且中枢复发的DLBCL患者的诊疗经过。

一般情况

患者，男，68岁

现病史：2024-09，患者因“发热伴咳嗽1月余”就诊，查CT示右肺上叶炎性病变，左肺下叶支气管扩张，双肺多发结节，双下肺肺气肿，对症治疗效果不佳。转院查肺部CT示“双肺多发结节，血源性播散感染及转移瘤待鉴别”，多种抗生素治疗效果不佳。2024-09-26行CT引导下肺穿刺，根据病理结果及完善PET/CT结果诊断为血管内弥漫大B细胞淋巴瘤。予8疗程免疫化疗后，2025-04-28无明显诱因出现站立不稳，2025-04-29外院完善PET/CT示“新增颅内多发代谢增高灶，部分伴周围水肿，考虑恶性可能（淋巴瘤累及？）建议临床综合评估”，后就诊于我院。

既往史：风湿性关节炎，反流性食管炎

体格检查：体温36.2℃，神清，精神可，皮肤可见多处色素沉着，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界不大，心率80次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/分，双下肢无水肿；

实验室检查

血常规：白细胞计数2.35x109/L，中性粒细胞绝对值1.03x1099

生化：钾3.4mmo1/L，肌酐58.0umol/L，总蛋白67.3g/L，总胆红素16.2μmol/L，丙氨酸氨基转移酶11U/L

乙肝：乙型肝炎e抗体(+），0.97S/C0

66/L；

脑脊液生化：总蛋白81.40mg/dl

细胞因子检测：白细胞介素IL-6 34.77pg/ml，白细胞介素IL-10 2.76pg/ml；

影像学检查

CT（2024-09）：右肺上叶炎性病变，左肺下叶支气管扩张，双肺多发结节，双下肺肺气肿

PET/CT（2024-09-26）：双肺多发结节代谢增加，双肺实质弥漫代谢增加，双侧胸膜增厚代谢增加，胃体大弯侧结节样增厚伴代谢增高，双侧肾上腺增厚呈高代谢，前列腺右侧叶外周带及邻近筋膜代谢增加，腹盆部多发结节及淋巴结代谢增高，骨多发高代谢，以上结合病史考虑符合淋巴瘤表现

CT（2025-04-28）：颅内多发低密度影

PET/CT（2025-04-29）：新增颅内多发代谢增高灶，部分伴周围水肿，考虑恶性可能，建议临床综合评估

病理检查

免疫组化（2024-09-26）：Ki67（MIB-1）大细胞+，EBER-，P40-，P53倾向野生型，CD20（L26）+，CD34血管壁+，CD3-，CD10-，MUM1+，BCL6+，PAX-5+

疾病诊断

DLBCL，累及肺、胸膜、胃、肾上腺、前列腺、腹腔淋巴结、远处骨质、骨髓、中枢

治疗历程

一线治疗

2024-10~2025-04，行8疗程ZR2-mini-CHOP（利妥昔单抗600mg/D0，多柔比星40mg/d1，CTX 0.6g/d1，长春新碱2mg/d1，泼尼松100mg/d1-5，来那度胺25mg/d1-7，泽布替尼160mg 每日两次）方案治疗

2025-04-28无明显诱因出现站立不稳，右侧肢体无力伴头痛就诊外院颅脑CT示颅内多发低密度影，予甘露醇后症状好转。完善PET/CT示颅内多发代谢增高灶，部分伴周围水肿，考虑恶性可能，建议临床综合评估。后就诊于我院，考虑DLBCL中枢复发，拟行CAR-T治疗。

二线治疗

2025-05-07淋巴细胞单采过程中头痛，予甘露醇输注后好转。腰椎穿刺提示脑脊液蛋白升高，ctDNA检测提示MYD88突变。2025-05-08颅脑MRI示：右侧小脑、颞叶、左侧额顶叶多发结节伴周围脑水肿，建议进一步检查右侧基底节软化灶。明确为DLBCL中枢复发。

图1 2025-5-8颅脑MRI

2025-05-07开始予匹妥布替尼联合维泊妥珠单抗及大剂量甲氨蝶呤行桥接治疗。用药后头痛好转，右侧肢体活动不便情况改善。化疗第4天出现高热伴腹泻，予抗感染治疗后好转；血常规提示粒细胞缺乏、血小板减少，予对症治疗。

2025-05-17采用氟达拉滨联合环磷酰胺行清淋化疗。2025-05-20完善颅脑MRI示：右侧小脑、颞叶、左侧额顶叶可见多发结节伴周围脑水肿，较前片（2025-05-08）病变范围减小，建议随诊复查，右侧基底节腔隙性软化灶。

图2 2025-5-20颅脑MRI

2025-05-21行CAR-T细胞回输，未出现发热等不适。后续血常规提示白细胞减少，IgG水平较低，予对症治疗；腰椎穿刺示脑脊液蛋白仍稍高，流式未见异常，胸腹盆CT未见明显异常。

2025-06-20颅脑MRI示：左侧额顶叶及右侧小脑半球异常信号影,较前（2025-05-20）强化程度减低，右侧颞叶病灶未见明确显示，右侧基底节腔隙性软化灶。疗效评估为部分缓解（PR）。同日采用匹妥布替尼联合赛帕利单抗方案行维持治疗。

图3 2025-6-20颅脑MRI

2025-7-11行第二次维持治疗，过程顺利，一般情况尚可。7-11血常规示：白细胞4.30x109/L，中性粒细胞绝对值2.57x1099/L。生化示：钾3.4mmol/L，肌酐58.0μmol/L，白蛋白36.3g/L，丙氨酸氨基转移酶7U/L。

专家点评

王亮教授

尽管20多年来，以利妥昔单抗为基石的R-CHOP方案显著改善DLBCL患者的预后，但该方案对于老年患者疗效有限。即使初诊接受标准免疫化疗，老年患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）仍随着年龄的增长呈下降趋势2。由于年龄、合并症等因素，老年患者常被排除在临床研究之外，导致缺乏针对该人群的标准治疗方案2。此外，研究发现，免疫化疗时代，DLBCL患者从诊断至出现CNS侵犯的中位时间约为9个月，且80%发生于一线治疗结束后，而DLBCL患者一旦发生CNS侵犯，往往预后极差3。在一项纳入了291例一线免疫化疗后继发中枢神经系统受累（SCNS）的DLBCL患者的大型国际研究显示，SCNS患者的中位OS为3.9个月，2年OS率为20%匹妥布替尼是一种高选择性、非共价BTKi，药代动力学研究表明，与cBTKi相比，匹妥布替尼对BTK表现出更高的选择性和超过24小时的更持久的靶点抑制，这表明该药物可能在更具侵袭性的DLBCL中具有治疗前景6。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，匹妥布替尼对接受过≥3线治疗的复发难治DLBCL患者的反应率为24%

本例患者为老年DLBCL患者，一线ZR2-mini-CHOP方案治疗8疗程后，疾病复发并入侵中枢，使病情更加复杂。二线拟行CAR-T治疗，细胞制备窗口期间采用匹妥布替尼联合方案行桥接治疗，其后清淋化疗后头部情况明显好转；CAR-T细胞回输后，颅脑MRI提示头部情况进一步好转。遂予匹妥布替尼方案行维持治疗至今，疗效评估为PR，2025年7月中旬血常规各项指标基本正常。显现出匹妥布替尼联合治疗方案在此例cBTKi经治、老年中枢复发的DLBCL患者中良好的疗效与安全性。未来还需进一步探索，证实匹妥布替尼在更多DLBCL患者中的疗效与安全性，以改善此类患者的生存结局。

专家介绍

王亮教授

首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任

主任医师，教授，博士生导师

中国医师协会第六届血液科医师分会委员

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组成员

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会主任委员

中国眼淋巴瘤协作组（COLCG）组长

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会侯任主任委员

北京医学会血液学分会委员

Q1区杂志BMC Medicine肿瘤专栏编辑

Cancer Medicine杂志副主编