摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
慢性肾病（CKD）进展的重要病理特征是肾纤维化。肠道菌群代谢物氧化三甲胺（TMAO）与CKD进展相关，但其机制尚未明确。已有研究表明，蛋白质翻译后修饰是代谢物与疾病进展的关键桥梁。如肠道菌群通过乳酰化介导表观遗传调控主动脉瓣膜钙化、通过丁酰化调控肠道上皮基因表达影响肠道生理环境。提示可从翻译后修饰角度阐释肠道代谢物调控疾病进展机制。
8月19日，中南大学湘雅三医院王建文教授团队在Nature旗下子刊Cell Death & Differentiation（中科院一区TOP，IF=15.4）发表了题为“Intestinal metabolite TMAO promotes CKD progression by stimulating macrophage M2 polarization through histone H4 lysine 12 lactylation”的研究成果。该研究通过乳酰化修饰组学阐明了H4K12la在巨噬细胞M2极化及推动“TMAO肠-肾轴”调控的作用。
该研究发现TMAO通过改变肾小管上皮细胞丙酮酸代谢产生乳酸，进而通过乳酰化修饰组学精准鉴定出TMAO调控的关键乳酰化位点（H4K12la），并揭示其调控的下游代谢相关靶基因，最终阐明其促进M2极化并加剧肾纤维化的机制。此外，研究证实TMAO抑制剂碘甲基胆碱（IMC）可缓解CKD进展，为肠道-肾脏轴调控CKD提供了新证据。景杰生物为该研究提供了乳酰化修饰组学技术、修饰特异性抗体支持。
1、TMAO加剧肾纤维化与巨噬细胞M2极化
为明确TMAO在CKD进展中的作用，研究团队构建单侧输尿管梗阻小鼠模型发现，TMAO干预显著增加肾组织纤维化，并上调M2巨噬细胞标志物（如Arg-1、Fizz1）、肌酐、尿素氮等肾功能指标，而TMAO抑制剂IMC可逆转这些变化。体外细胞实验结果表明，TMAO处理后，巨噬细胞的M1标志物（如iNOS、IL-12）下调，M2标志物上调，以上体内外结果表明TMAO可加剧肾脏纤维化、促进巨噬细胞M2极化。
2、TMAO通过乳酸调控促进巨噬细胞M2极化
研究进一步探究了TMAO的作用途径，结果发现TMAO破坏丙酮酸代谢平衡（促进乳酸脱氢酶（LDHA）表达、抑制丙酮酸脱氢酶（PDH））并促进乳酸分泌；而直接用乳酸处理巨噬细胞，可模拟TMAO的作用，显著诱导M2极化。上述结果表明，TMAO通过改变肾小管上皮细胞的丙酮酸代谢，增加乳酸分泌，进而驱动巨噬细胞向M2表型转化。
3、p300介导的H4K12la是M2极化的关键表观遗传机制
研究接下来进行机制解析发现，敲低p300可显著减弱乳酸诱导的巨噬细胞M2极化，提示p300可能介导乳酸信号传递参与该过程。
进一步，研究将乳酸处理前后的M1巨噬细胞进行了乳酰化修饰组学分析，结果鉴定并验证了乳酸处理后巨噬细胞中H4K12la水平显著升高，且CKD患者外周血巨噬细胞的H4K12la水平显著高于健康人群。提示H4K12la是乳酸诱导M2极化的关键修饰位点。ChIP-seq结果表明，H4K12la通过激活糖酵解、氧化磷酸化相关基因的转录，重塑巨噬细胞能量代谢，最终促进M2极化。
4、TMAO可作为CKD评估的重要指标
临床数据显示，CKD患者血清TMAO水平、肾纤维化程度显著高于健康对照。这一结果不仅验证了TMAO在临床中对肾纤维化和M2极化的促进作用，更提示血清TMAO水平可作为评估CKD严重程度的潜在临床指标，为CKD的诊断与病情监测提供新方向。
综上所述，本研究通过乳酰化修饰组学、修饰抗体验证等方法结合临床验证，阐明了TMAO调控CKD进展机制：TMAO通过扰乱肾小管上皮细胞代谢产生过量乳酸，在p300辅助下诱导巨噬细胞H4K12位点乳酰化，激活糖代谢和OXPHOS相关基因，促进M2极化，最终加剧肾纤维化。该研究不仅揭示了肠道菌群代谢物跨器官调控肾脏疾病的新方式，也为CKD治疗提供了TMAO、H4K12la 等潜在靶点。
文中所用景杰产品：
本研究清晰阐释了“肠道菌群代谢物——翻译后修饰——表观遗传——疾病进展”机制的完整链条，是对各位肠道菌群研究领域老师的重要参考，可以“推陈出新”，从翻译后修饰角度找到疾病调控新线索。
回看本文的研究方法，小编不禁回想起近期在Gut杂志上发表的乳酰化调控胰腺癌进展机制最新成果：乳酰化修饰组学→锁定关键组蛋白乳酰化位点（H3K18la）→CUT&Tag解析其调控的下游基因→揭示“乳酸/H3K18la/ACAT2/MTCH2正反馈环路”促进胰腺癌细胞的代谢重编程和肿瘤进展机制。这提示不论是组蛋白还是非组蛋白，乳酰化修饰组学均可实现对疾病调控关键因子的精准捕捉，是解析各类疾病进展机制的利器。
景杰生物作为修饰组学和修饰型抗体的领跑者，可提供“从WB预筛选，乳酰化修饰组学分析，到运用丰富的乳酰化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务。公司乳酰化及CUT&Tag文章也已发表300余篇，并多次于Cell、Nature、Science等国际顶尖杂志上发表。
来源：景杰生物