摘要：Nature Genetics上的一项突破性研究揭开扩张型心肌病的全基因组关联分析揭示新机制！由Sean L. Zheng、Albert Henry等领衔的国际研究团队完成，于2024年11月21日发表在影响因子高达31.7的《Nature Genetics》

Nature Genetics上的一项突破性研究揭开扩张型心肌病的全基因组关联分析揭示新机制！由Sean L. Zheng、Albert Henry等领衔的国际研究团队完成，于2024年11月21日发表在影响因子高达31.7的《Nature Genetics》上。

doi: 10.1038/s41588-024-01952-y

研究背景：DCM是一种心脏疾病，以左心室(LV)收缩功能受损和扩张为特征，不伴有冠状动脉疾病(CAD)或异常负荷条件。DCM影响约1/250的人群，是心脏移植的主要原因。

遗传背景对DCM风险的影响： DCM的遗传背景复杂，单基因变异可导致基于DCM，但多基因背景对DCM风险也有重要影响。研究DCM的遗传架构为临床遗传测试提供了改进的机会，并有助于发现治疗DCM的途径和基因。

方法与结果

1. 目的与数据来源

为了深入理解扩张型心肌病（DCM）的分子病因，并为遗传测试策略提供信息，我们基于14,256个DCM病例和36,203名英国生物银行参与者的左心室性状数据，进行了全基因组关联研究（GWAS）和多性状分析（MTAG）。

2. 基因组关联研究（GWAS）

识别与DCM相关的基因组风险位点：使用HERMES联盟中的16项研究数据进行案例对照GWAS的元分析识别独立变异，并在26个基因组位点上发现27个独立变异，这些变异通过了全基因组显著性检验（P

3. 多性状分析（MTAG）

利用与DCM遗传相关的定量左心室（LV）性状的GWAS数据，增强统计能力。

基于36,203名英国生物银行参与者的CMR衍生的LV性状数据，使用MTAG方法联合分析DCM GWAS与遗传相关的定量CMR性状的GWAS在54个位点上识别出58个哨兵变异，其中18个位点在DCM GWAS中未被识别，曼哈顿图；

4. 基因定位与优先级排序

在已识别的风险位点中，确定候选效应基因，并对其进行优先级排序。应用多种方法（包括最近基因、V2G、PoPS等）来识别和优先级排序效应基因通过功能信息精细化映射，识别了63个位点上的100个可能的因果变异集合，效应基因优先级排序结果图；

5. 罕见变异负担关联分析

评估罕见变异在DCM中的遗传结构和作用。

ClinGen中编目的孟德尔型心肌病基因，对所有DCM基因进行罕见变异（MAF

6. 单细胞转录组学分析

识别介导DCM遗传风险的器官、组织和细胞类型。

基于52个DCM患者和18个对照者的左心室组织的单核RNA测序（snRNA-seq）数据，使用sc-linker框架整合snRNA-seq数据和GWAS遗传性识别在心肌细胞和DCM特异性差异表达基因（DEGs）中的富集，细胞类型特异性表达和差异表达基因图；

7. 多基因风险评分（PGS）生成与测试

评估常见遗传变异对DCM遗传性的贡献，并预测DCM风险。

基于英国生物银行（UKB）中的347,585名不相关参与者数据，使用PRS-CS v.1.0软件包生成PGS，并在UKB中评估其与DCM的关联性PGS与DCM疾病状态的关联性以及与心脏磁共振成像（CMR）性状的关联性，PGS分布和累积风险图（图6）

8. 表型范围关联研究（pheWAS）

探索PGS与其他性状和疾病的遗传关系：UKB中的PGS数据对PGS进行pheWAS，以识别与常见变异风险相关的其他表型PGS与多种心血管疾病表型和肥胖之间的关联性，pheWAS曼哈顿图（图7）

优越性——高分攻略：

选题和切入点：选择具有重要临床意义且尚未完全解决的问题。

大规模数据：利用大规模的数据集，如UK Biobank，以增强研究的统计力和可靠性。

方法论的创新：采用最新的技术和方法，如GWAS、MTAG和单细胞测序技术，以提高研究的科学性和准确性。

GWAS联合多组学研究应用前景广阔！

来源：SCI起手式