摘要：近日，禾元生物更新了科创板IPO招股说明书。2022年12月29日，禾元生物IPO申请获得受理，2023年1月19日进入问询阶段，截至目前已经历二轮问询并回复，却迟迟未能上会。
历经了两年的等待，这家亏损的企业在科创板上市又有了新动态。
近日，禾元生物更新了科创板IPO招股说明书。2022年12月29日，禾元生物IPO申请获得受理，2023年1月19日进入问询阶段，截至目前已经历二轮问询并回复，却迟迟未能上会。
作为一家创新型生物医药企业的禾元生物，在过去的三年半时间里合计亏损超5亿元，拟按科创板第五套标准上市，计划募资35亿元。
Wind数据显示，截至2025年3月12日，按照科创板第五套标准成功上市的企业共有20家。其中，9家生物医药企业中，仅荣昌生物、百奥泰和金迪克等3家已实现盈利。
除禾元生物外，按第五套标准审核的企业还有4家，分别是北芯生命、恒润达生、思哲睿和必贝特。其中，北芯生命、恒润达生和禾元生物均处于IPO问询阶段，思哲睿与必贝特则处于注册阶段。
值得注意的是，在更新版的招股说明书中，北芯生命主动下调四分之一以上的募资额，由申报之初的12.74亿元降至募资9.52亿元。
相较之下，禾元生物则十分自信，坚持募资35亿元不仅未有核心产品上市，还在等待“稻米造血”——植物源重组人血清白蛋白HY100的获批。
抛开获批后上市的商业前景不谈，目前围绕“稻米造血”的跨国专利侵权案也悬而未决……
同时，禾元生物还面临大规模的股权代持，实控人控股权不足30%与一致行动人频繁变更，以及拟建120吨生产线能否消化等质疑。
这意味着，在上述诸多因素的交织下，亏损的禾元生物闯关科创板依旧挑战重重！
“稻米造血”能否获批
禾元生物成立于2006年，自成立以来，公司便致力于植物源重组蛋白表达技术的研究与产品开发，已建立了具有自主知识产权的水稻胚乳细胞生物反应器高效重组蛋白表达平台（OryzHiExp）和下游技术重组蛋白纯化技术平台（OryzPur）。
这一技术平台不仅解决了其他表达体系表达量低和大规模生产困难的问题，而且相比其他原核或真核细胞表达平台更加安全、成本更低，为生物医药产业带来了新的革命性突破。
从市场前景来看，禾元生物的核心产品HY1001（稻米造血）有望缓解人血白蛋白供应紧张的现状，这无疑是一个巨大的市场机遇。
公开资料显示，人血清白蛋白是血浆中的主要蛋白成分，被用于治疗失血性休克等危重症患者，起到扩充血容量的作用，后来在临床上被广泛应用于治疗因失血、烧伤、烫伤、外科手术引起的循环衰竭、脑损伤等引起的脑水肿、以及肝硬化、肾病综合征等导致的低白蛋白血症等。
另有数据显示，2020年，中国人血清白蛋白治疗药物市场规模达到258亿元，2025年预计达到425亿元人民币，复合年均增长率10.5%，2030年市场规模预计570亿元，2025年至2030年复合年均增长率6.0%。
但受限原料、生产方式等问题，进口产品批签发量占比约60%，严重依赖进口。截至2024年11月30日，国内市场尚未有重组人血清白蛋白上市药品在售，市场上只有通过血浆提取得到的人血清白蛋白药品。
据招股书，2024年8月 HY1001 用于“低白蛋白血症”适应症的药品注册申请正式纳入优先审评审批程序。已向 CDE 提交 HY1001 用于“低白蛋白血症”适应症3的新药上市申请（NDA），2024 年 9 月获受理。
“预计 2025 年国内上市。”禾元生物对《产业资本》表示，“公司核心产品 HY1001已被纳入优先审评审批程序，不存在进展缓慢的状况。公司核心产品上市确定性高，进度较快，CDE 公开信息显示已完成全部专业部门的审评工作。”
但在业界人士看来，目前HY1001仍处于待批阶段，距离商业化尚有一段距离。更值得关注的是，全球范围内尚无利用水稻胚乳细胞生物反应器生产的人用药品上市，这意味着禾元生物的技术路线尚未得到广泛的商业化验证。
因此，HY1001能否顺利获批上市，以及上市后的市场表现如何，都存在着一定的不确定性。
因此监管也对HY1001药品给予高度关注、第一、二轮问询中均有相关问询，涉及安全性、疗效成熟度、体验优势等。
例如首轮问询中，要求禾元生物说明“III 期与 II 期临床试验方案差异的比较情况，适应症、受试者结构等设计方案变化原因及对临床试验结果的影响，是否符合行业惯例；与药品监管部门沟通情况以及主要意见；说明 HY1001 同两个在研竞品在安全性、疗效等方面的对比情况，HY1001 是否存在优势。”等。
但第二轮问询中，上交所进一步要求公司就“此前是否有与 HY1001 类似的转基因植物生产的药品获批上市，相关研发监管要求是否成熟稳定，对 HY1001 研发上市预期的影响，是否可能导致研发上市进度不及预期，对 HY1001 在重组人血清白蛋白药物市场份额的影响；HY1001 预计获批上市、实现商业化的时间和市场前景，渗透率、市场占有率等的测算是否客观合理。”等作出说明。
正如监管机构担忧的，从产品推广角度看，目前尚未有重组人血清白蛋白产品在FDA或EMA获批，其临床使用效果也尚未获得任何权威组织或指南的认可。
结合医生用药习惯，以及患者对新产品的认知有限，重组人血清白蛋白目前还无法获得医生和患者广泛的认可，也就是说该技术路线尚存验证的风险。
这些并未丝毫影响到禾元生物对“稻米造血”商业化的憧憬——HY1001 产品预计市场空间大。2026 年 HY1001 销售收入将达到 4.44 亿元，2030 年 HY1001 销售收入将达到 15.67 亿元。
但目前的现实是，禾元生物已经亏麻了。招股书显示，2021年-2024年上半年，禾元生物的净利润分别为-1.34亿元、-1.44亿元、-1.87亿元和-0.79亿元，合计亏损约5.43亿元。
尽管“稻米造血”的技术路线尚未得到验证，但对于亏损多年的禾元生物来说，能否获批不仅关乎商业化，也是其科创板上市成功的关键所在。
专利纠纷或是“无底洞”
除了技术路线尚未验证，实控人与“老东家”Ventria Bioscience的专利纠纷久拖不决。
公开信息显示，Ventria Bioscience是一家专注医药科技研究、生物制品开发以及创新药物研发的公司，同时也提供技术咨询服务。核心技术ExpressTec是一种基于水稻的专利技术，可用于生产重组蛋白，并广泛应用于开发新的生物疗法、新型疫苗、细胞治疗、基因治疗以及细胞培养基成分和酶等领域。
研究方向看，禾元生物与Ventria Bioscience高度相似，且两公司间联系也由来已久。1999年3月至2005年4月，禾元生物实控人杨代常曾在Ventria Bioscience担任项目负责人、实验室主任/科学家及高级科学家等职务。
Ventria Bioscience认为禾元生物的技术侵犯了其专利，尤其是基于水稻生产重组人血清白蛋白的核心技术。2020年12月，美国堪萨斯州联邦地区法院受理了Ventria Bioscience对禾元生物的专利诉讼。
2021年，随着美国国际贸易委员会（ITC）介入调查，进一步加剧事态复杂性。ITC启动了针对禾元生物的337调查。2022年9月ITC作出终裁，对禾元生物未经授权的侵权产品发布有限排除令，禁止其在美国销售聚合体含量低于2%的重组人血清白蛋白产品。禾元生物拓展美国市场的计划也因此受到打击。
2022年11月，Ventria Bioscience又向美国联邦巡回上诉法院提起上诉，并提交复审请求书，显示出“死磕到底”的决心。
对此，禾元生物也没坐以待毙，2023年1月提起上诉，对ITC终裁结果提出异议。同年3月，Ventria Bioscience撤回上诉。两月后禾元生物继续推进上诉程序，于2023年5月向美国联邦巡回上诉法院提交上诉状。6月，法院批准了ITC延期至2023年7月31日提交上诉答辩状的申请。截至2024年12月30日该案仍在审理中。
上交所对此也极为关心，在首轮问询中要求公司说明Ventria Bioscience 是否存在向国内提起诉讼的风险，发行人针对相关诉讼计提的预计负债情况及充分性等。第二轮问询中，进一步了解了该事项最新进展情况以及对公司相关技术产品的影响。
尽管禾元生物坚决否认侵权指控，并强调自身技术的独立性和创新性，但专利诉讼的漫长过程，已经给亏损的禾元生物带来严重的费用负担。
数据显示，2021年~2024年上半年，禾元生物的专业服务费分别为4141万元、1949万元、1006万元和817万元，三年半时间合计高达7913万元。占同期4.1亿元总研发费用近两成。
禾元生物称，上述专业服务费主要包括诉讼费和咨询服务费。据招股书披露，2020年，美国Ventria Bioscience根据关税法第337条规定向美国国际贸易委员会提出申请，主张禾元生物在美销售及进出口的特定植物来源的重组人血清白蛋白侵犯其专利，美国国际贸易委员会随即对公司发起 337 调查，导致2021年起公司的诉讼费较多。
其中，2024年上半年，专业服务费增加较多主要系发行人与Ventria Bioscience 在美国特拉华州联邦地区法院的诉讼产生的律师费用。
而咨询服务费则是，2021年，禾元生物股权融资发生的相关咨询服务费，以及聘请中介机构准备上市事宜，发生了部分服务费。
也就是说，近8000万元的专业服务费用支出中，因专利纠纷产生的诉讼费与律师费占了绝大部分。
目前，该专利纠纷仍悬而未决，处于旷日持久的诉讼之中。
相较于已经花掉的数千万元诉讼费与律师费，今后围绕专利纠纷可能产生的费用恐怕也少不了，但禾元生物在招股书中也并未进一步的预测与披露。
未来上市成功，手握35亿巨额募资的禾元生物，又是否会选择支付巨额和解费用来解决这场持久的专利纠纷？（据《产业资本》）
来源：单行科技
