摘要：抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance，AMR）是21世纪全球最严峻的健康挑战之一。世界卫生组织（WHO）警告称，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR，这也将超过癌症的死亡人数，使得AMR成为致死的主要原因。今年9月，
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编者按：抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance，AMR）是21世纪全球最严峻的健康挑战之一。世界卫生组织（WHO）警告称，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR，这也将超过癌症的死亡人数，使得AMR成为致死的主要原因。今年9月，《柳叶刀》的一项研究估计，仅在2021年，细菌性AMR就已经导致471万人死亡，相当于当年全球每16例死亡中，就有1例与细菌性AMR相关。
作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。早在2022年“即刻行动”药明康德健康产业论坛上，AMR就是我们重点关注的方向之一。时隔两年，在今年的“世界提高微生物药物耐药性认识周”（World Antimicrobial Resistance Awareness Week，11月18日至24日）前后，让我们再次探访这个重要的主题，呼吁全球协作，共同抗击这一日益严重的健康威胁。
Jim Collins博士是麻省理工学院（MIT）医学工程与科学教授，他是合成生物学以及利用人工智能（AI）发现抗生素领域的先驱。他为解决AMR这一关键性挑战带来了全新的高科技视角。其团队最近在《自然》杂志上发表的研究展示了人工智能如何开辟发现抗生素的全新途径，这代表着应对耐药性细菌的重要突破。在这次对话中，Collins博士分享了他对人工智能的潜力、合成生物学的作用，以及在未来如何更好应对AMR的见解。
药明康德内容团队：Collins博士，感谢您参与我们的访谈。最近，您和合作伙伴在《自然》发表了使用人工智能发现抗生素的创新研究，这篇论文获得广泛关注。您能介绍一下这种方法的由来吗？
Jim Collins博士：大约在五年前，我们开始在MIT与我的同事Regina Barzilay博士和Tommi Jaakkola博士开展合作，探索如何将深度学习应用于抗生素发现。在最初的研究中，我们采用了直截了当的方法。我们汇集了一个包含约两千五百种化合物的训练库，并通过大肠杆菌（E. coli）检测发现具有抗菌活性的化合物，它们在检测中抑制细菌生长至少80%。
然后，我们训练了一个图像神经网络（graph neural network，一种对化学结构中每个化学键和子结构进行分析的深度学习模型）来将化合物分类为具有抗菌作用或无抗菌作用。这个模型基于我们的训练库进行学习，然后用来评估来自虚拟化合物库（virtual library）的新化合物，仅基于它们的化学结构来预测其作为抗生素的潜力。测试结果显示，模型的真阳性率（TPR）约为52%（意味着它认为具有抗生素潜力的化合物中约52%经验证确实具有抗菌活性），与随机筛选相比表现非常出色。此后，我们进一步扩展这一模型，让它可处理更大型的化合物库和针对更多病原体，从而为发现抗生素提供了强大的人工智能工具。
药明康德内容团队：是什么原因促使您采用这种基于AI的抗生素发现方法？
Jim Collins博士：我认为我们正处于抗生素发现范式转变的转折点。传统的抗生素发现方法进展缓慢且效率越来越低。AI有望显著加速发现过程并降低成本。传统的药物筛选，即便是发现抗生素，也需要构建包含一万、十万、甚至数百万化合物的大型筛选库。然后，这些化合物通过实验方法针对目标病原体进行筛选，但是整理如此庞大的化合物库并完成筛选需要耗费大量时间。
然而利用AI，我们可以用更小规模的化合物库训练AI模型，然后使用这些模型来探索庞大的化学空间。例如，我们最初使用包含两千五百种化合物的训练库，现在训练库已经扩展到包含三万九千种化合物。这使我们能够筛选包含数十亿种化合物的虚拟化合物库，这是常规实验无法实现的。借助AI，我们现在可以在几天内完成这些虚拟化合物库的筛选，以更高的效率和更低的成本探索更广阔的化学空间。
图片来源：123RF
药明康德内容团队：作为合成生物学和系统生物学的先驱，您如何利用这些领域的经验来应对AMR问题？
Jim Collins博士：这些经验至关重要。AMR是一个复杂的问题，涉及微生物学、遗传学、药理学、流行病学，现在也与AI相关。大约25年前，我们意识到可以将工程学原理应用于分子生物学，从而帮助推动合成生物学的创建。这引导我们设计了由相互作用的DNA、RNA和蛋白质组成的生物学回路。从那时起，我们一直在利用合成生物学来解决特定的AMR挑战。
例如，我们开发了RNA开关，可以让我们操控细菌病原体中的基因。这种方法让我们能够重建背后的信号网络，更好地理解抗生素的作用机制。我们还创建了可诱导的开关，用于研究细菌中那些无法通过基因敲除进行研究的关键基因的生物学效应。通过这些系统，我们可以微调基因表达，从而判断它们是否可能成为良好的药物靶点。
此外，我们设计的噬菌体可以替代抗生素或成为佐剂（adjuvants）。在一个项目中，我们展示了通过基因工程设计的噬菌体可以过度表达某些蛋白质，从而将抗菌效果提高一千到十万倍，甚至使耐药菌株重新变得敏感。最后，我们还开创了用于低成本诊断的无细胞RNA开关，以识别引发感染的细菌种类，区分细菌感染和病毒感染，并评估抗生素敏感性。我们目前正在与全球性公益和社区服务组织Community Jameel合作，针对AMR推动这些低成本诊断技术的开发。
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药明康德内容团队：您认为在这一领域中整合合成化学与合成生物学的前景如何？
Jim Collins博士：我可以举个例子。我们目前正在与韩国及美国各地的同事合作，开展一个新项目。目标是深耕细菌、植物、真菌和昆虫的基因空间，以识别可能产生新抗微生物药物的生物合成基因簇（biosynthetic gene clusters，指的是一组通过协同作用产生特定代谢产物的基因，这些代谢产物可包括抗生素）。AI在这里起着至关重要的作用，我们可以使用AI识别这些基因簇，预测其产物，并判断它们是否可能成为有效的抗生素。
然后，我们可以结合合成化学和合成生物学，在用于生产的生物中重建这些基因簇并生产它们编码的分子。此外，我们还在探索一种模块化方法，结合合成化学、合成生物学和AI，以识别成功生物合成基因簇中的关键模块，用于抗生素开发。我们的想法是，最终可以利用这些模块创造出自然界中不存在的全新分子。
药明康德内容团队：这些进展如何整合到您对抗击AMR的总体愿景中？
Jim Collins博士：我们所采取的方法可以从几个重要方面解决AMR。首先，我们专注于发现和设计具有新作用机制的抗生素。通过开发具有新机制的药物，可以降低现有抗生素耐药性对它们的影响。耐药性仍然会出现，然而我们的AI工具能帮助我们保持领先一步，建立一个可以随着耐药性演变而不断提供新分子的研发管线。
其次，我认为AI特别适合找到能作用于多个靶点的分子。这使得我们能够将多重药理学（polypharmacology）作为一种优势，而不是需要优化排除的问题。在与多种靶点相互作用的情况下，耐药性更难以出现，从而显著延长这些药物的寿命。
更广泛地来说，药物发现中的一个巨大缺口是预测小分子与蛋白质的相互作用。我们的预测能力还没有达到应有的水平。我希望AI能够加速实现更快更精确的分子对接方法，这将改变抗生素发现和许多领域的药物开发。
药明康德内容团队：除了科学和技术的发展，您认为将这些发现转化为现实世界中AMR解决方案的关键步骤是什么？
Jim Collins博士：合作对于将学术发现转化为现实解决方案至关重要。我们在实验室中开发的许多技术在对抗AMR方面具有潜力，但需要规模化和商业化才能实现广泛应用。举个例子，我们与Phare Bio合作，这是一家我们在抗生素AI项目中发起的非营利组织。Phare Bio正在推进我们的AI发现的候选抗生素，进行详细的分析和开发工作，以推动其向临床应用方向发展。我相信这种密切的伙伴关系对于开发下一代抗击AMR的工具至关重要。
另一个主要缺口是支持后期临床试验的资金。我们需要更多资源来填补这一空白。市场和社会激励措施对于鼓励政府、生物技术公司和医药公司重新进入这一领域也同样重要。AI可以通过降低早期发现成本和提高临床试验成功率来帮助，但要让候选药物顺利通过研发过程，持续的资金支持至关重要。
药明康德内容团队：谢谢您的分享，Collins博士。关于AMR的未来，最后您还有什么看法吗？
Jim Collins博士：虽然我认为未来十年内微生物耐药性将会进一步增加，因为我们尚未完全做好准备，但是我对未来仍然保持乐观，我相信更多人将认识到AMR是人类面临的重大挑战之一。研究进展的速度令人鼓舞，我认为AI将在早期发现和后期开发中发挥越来越大的作用。
AI还将帮助我们通过分析流行病学数据和蛋白质之间的相互作用来预测耐药性。这些预测将让我们能够判断药物靶点是否足够强大到可以抵御突变。AlphaFold和类似的项目可能给予我们需要的工具。我相信我们正迈向抗生素发现的第二个黄金时代，这得益于人工智能技术的推动以及投身这一领域年轻才俊的智慧和创新。他们理解这是影响现实世界的激动人心的问题，而这正是推动有意义的变革的动力。
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来源：科学探秘大学堂