孙春艳教授：靶向BCMA免疫疗法改变MM治疗格局，全程管理助力CAR-T前线治疗推进

摘要：CAR-T细胞疗法和双特异性抗体作为多发性骨髓瘤（MM）的突破性疗法，显著改善了MM患者的生存预后。随着CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的获批上市和逐渐普及，如何规范化应用已成为临床热点问题。

CAR-T细胞疗法和双特异性抗体作为多发性骨髓瘤（MM）的突破性疗法，显著改善了MM患者的生存预后。随着CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的获批上市和逐渐普及，如何规范化应用已成为临床热点问题。

近日，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院孙春艳教授接受采访，围绕CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的规范化治疗展开深入探讨，分享临床实践经验，助力推动MM规范化治疗发展。

方兴未艾：CAR-T与双抗临床应用现状与突破

医脉通

近年来，MM治疗领域快速发展，CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等新型药物改善了患者预后，同时也为临床实践带来了新挑战。能否请您分享一下当前CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的临床应用现状?

孙春艳教授

CAR-T细胞疗法的作用机制是通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活、增殖，从而发挥靶向杀伤肿瘤细胞的作用1。目前已有三款CAR-T产品在中国获批上市，用于治疗既往经过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发难治性（RR）MM成人患者。而美国食品药品监督管理局（FDA）则批准CAR-T细胞疗法用于治疗≥2线的RRMM患者，提示CAR-T前线治疗的临床价值得到了认可。伊基奥仑赛作为全人源B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞疗法，早线治疗MM患者也取得了较好的疗效和安全性2。

而双特异性抗体可同时结合肿瘤细胞表面抗原以及T细胞表面抗原以发挥抗肿瘤作用1，常用的肿瘤抗原为BCMA、G蛋白偶联受体C类第5组成员D（GPRC5D）以及Fc受体同系物5（FcRH5）1。目前已有三款双特异性抗体在中国获批用于治疗既往接受过至少三线治疗（包括1种免疫调节剂、1种抗CD38单克隆抗体、1种蛋白酶体抑制剂）的RRMM成人患者的治疗。

精准施治：个体化治疗决策的核心考量

医脉通

制定MM个体化治疗方案时，需综合考虑疾病特征、患者特征等因素。在临床实践中，面对CAR-T细胞疗法或双特异性抗体这两类治疗选择，您会如何制定治疗方案？

孙春艳教授

虽然新药为MM患者带来了深度缓解和长期生存，但高危和超高危患者的生存改善仍然有限。所以对于这部分患者，在药物可及时，可优先选择CAR-T细胞疗法，以延长患者的无进展生存期（PFS）和无治疗间隔期3。此外，使用双特异性抗体治疗的患者需要频繁往返医院接受治疗，导致治疗负担加重，而CAR-T治疗仅需要接受一次输注，若获得缓解，后续就可为患者带来持续抗肿瘤作用。而且，双特异性抗体可能会导致T细胞耗竭，因此，对于疾病快速进展的患者可先采集并冻存患者的外周血单核细胞，再进行双特异性抗体治疗控制疾病3（即桥接治疗），为后续CAR-T细胞的制备争取时间。

防微杜渐——不良事件分层管理与预防要点

医脉通

在不同类型药物的治疗过程中，不良事件特征存在一定差异，及时有效地管理是改善患者预后的关键。能否请您结合临床经验，谈谈在CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗或随访期间应如何管理不良事件？

孙春艳教授

CAR-T细胞疗法和双特异性抗体常见的不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、感染、血细胞减少、低丙种球蛋白血症等4。对于双特异性抗体，需要重点关注的是感染风险。而CD3/GPRC5D双抗治疗期间，则需进一步关注中枢神经系统的损伤以及角质改变（指甲、皮肤的改变，味觉消失、口干及吞咽困难）1。

CAR-T细胞疗法治疗和随访期间，需要密切监测患者的体征，血氧饱和度等，并及时处理相关的不良事件5，而且需要监测远期不良事件，并加强感染的防治。而双特异性抗体治疗开始时，即需应用抗病毒的药物，以预防疱疹病毒感染及乙肝再激活等，同时需要给予复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎。另外，可考虑接种新冠疫苗、流感及呼吸道合胞病毒疫苗等6。但是需要注意的是，对于免疫缺陷患者，注射疫苗需要注射灭活疫苗，且这些患者接受疫苗后产生保护性抗体的比例相对较低。

精益求精：多措并举助力患者获益最大化

医脉通

新型药物为MM的治疗带来了新的发展机遇和挑战。您认为未来该如何进一步优化CAR-T和双特异性抗体等新型药物的管理，以最大化患者获益？

孙春艳教授

首先，需优化分层治疗策略。目前，高危和超高危患者的生存改善仍不明显，所以MM的分层治疗是一个非常重要的方向。探索不同生物标志物对于CAR-T或双特异性抗体疗效的预测作用，可以筛选治疗的优势人群，即筛选出从相应的治疗中获益更大的人群。另外，也需要识别毒性更高的患者类型7，以选择疗效安全性俱佳的方案，使患者有更大程度的获益。

其次，需要优化治疗方案。目前，免疫治疗虽然取得了良好的效果，但仍不能治愈MM，所以需要探索新型药物与现有治疗手段（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等）的联合应用，通过协同作用来进一步提升疗效。此外，还可以开展大型临床试验，探索CAR-T治疗线数前移的疗效和安全性。目前，国内专家也正在陆续开展CAR-T前移（一线及二线）相关的临床研究，以进一步改善MM患者的预后。而且，降低给药频率，或改变药物的给药方式，可以降低患者的治疗负担和往返医院的频率，助力患者回归正常生活。最后，可以建立骨髓瘤数据库，加强新型药物在真实世界临床实践中的数据收集与分析，为优化管理策略提供更贴近临床实际的依据，让更多患者从新型药物中获益。

专家简介

孙春艳教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院

华中科技大学附属协和医院血液科副主任

三级教授，主任医师，博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液学分会青年委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长

中国抗癌协会血液病转化委员会委员

中国华氏巨球蛋白血症工作组副组长

中国医药教育学会血液学专业委员会常委

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主委