摘要：惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）是一组进展相对缓慢的淋巴瘤，目前布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已逐渐成为iNHL不可或缺的治疗手段之一，治疗策略主要为长期、持续的BTKi治疗
近期，一项探索奥布替尼单药治疗中国既往BTKi不耐受的复发/难治性（R/R）iNHL患者的安全性和有效性的临床试验正在进行，并于2024年美国血液学会（ASH）年会中公布了最新研究数据。为更好的传递iNHL前沿进展，本期【宜路专列】驶入上海，医脉通诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授结合相关诊疗经验，分享该项临床试验进展，并对既往BTKi不耐受的iNHL治疗进行展望。
01 医脉通：
BTKi是目前治疗iNHL的重要药物之一，许多iNHL患者因接受BTKi治疗后获益显著，但与之相伴的不良事件也不容忽视，您能否介绍下BTKi在iNHL患者的治疗现状？
王黎教授：
BTKi在iNHL的治疗中占据着重要的地位。既往应用化疗药物治疗iNHL时，患者往往可能出现严重的毒副反应，且此类疾病目前仍无法治愈，即便采用大剂量化疗，患者的长期生存也并未得到显著提升。BTKi的研发与应用显著减轻了患者的毒副反应，同时实现了良好的长期生存结局。因此，BTKi已成为慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等惰性淋巴瘤治疗的主要药物。
研究表明，在应用BTKi的治疗中，R/R CLL/SLL患者的总缓解率（ORR）高达90%以上，且在30个月的随访期内，无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别达到70.9%和81.3%4。在另一项回顾性研究中，BTKi在治疗边缘区淋巴瘤（MZL）方面也展现出了显著疗效，最佳ORR为90%，中位随访13.0个月，中位PFS未达到，6个月的PFS率为100%5，这意味着大部分患者都实现了长期的疾病控制，未出现疾病进展。但在BTKi的治疗过程中，也观察到了一些安全性问题，特别是在部分BTKi的应用中，患者常出现高血压、感染、出血以及心血管事件等AEs。由于iNHL好发于老年患者，尤其是体弱的老年患者更易出现此类AEs。因此，如何改善这些患者的AEs，使其疾病得到稳定控制，是临床医生一直以来努力探索的方向。
当患者出现对BTKi治疗不耐受的临床表现时，更换治疗方案显得尤为重要。国际上的相关研究已经证实，对伊布替尼和阿可替尼等BTKi不耐受的患者，换用其他BTKi后，患者的耐受性得到改善，部分AEs得到缓解6。因此，替换治疗已成为BTKi不耐受患者的临床主要治疗方案之一。02 医脉通：
基于上述现状，您及您团队开展了一项探索奥布替尼单药治疗中国既往BTKi不耐受R/R iNHL患者的安全性和有效性的临床试验，您能否谈下此项研究的背景初衷及方案设计概况？
王黎教授：
老年iNHL患者在使用BTKi治疗后，病情得到显著改善。然而，部分BTKi引发的AEs，如高血压、心脏事件、严重出血及骨髓抑制等，对患者的安全性构成了威胁，而长期停用BTKi会导致疾病复发。因此，在临床实践中探索平衡患者疗效与安全性的治疗方案，实现对疾病的有效控制，显得尤为重要。
由于奥布替尼作用靶点精准，AEs发生率相对较低，因此考虑将其作为伊布替尼或泽布替尼不耐受患者的替代治疗方案。为此，我们开展了一项临床研究，针对成人CLL/SLL、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、MZL或滤泡性淋巴瘤（FL）患者。这些患者若在单独使用BTKi治疗过程中出现AEs，且经过积极的支持治疗后症状未能改善，将被纳入本研究进行替换方案的治疗。研究发现患者在替换为奥布替尼治疗后，AEs的发生率降低，约60%的AEs得到了恢复。在疾病控制稳定、疗效提升的同时，患者的AEs得到了有效控制，使其能够更安全、有效地长期使用奥布替尼进行后续治疗。
03 医脉通：
奥布替尼作为新一代高选择性BTKi已在iNHL的治疗中表现出可观的疗效，2024 ASH年会公布了其在既往BTKi不耐受的患者中的疗效及安全性数据，您能否为我们解读一下这项研究的疗效及安全性数据？
王黎教授：
这项研究共纳入66例患者，其中2例患者在后期出现了脱落情况7。在64例可评估的患者中，共发生了166起AEs。替换为奥布替尼治疗后，有101起（60.8%）AEs事件得到恢复，22起（13.2%）AEs缓解。大部分与脱靶相关的AEs均得到了恢复或缓解，包括95.4%的高血压事件、92.3%的心脏事件，以及100%的感染和皮下出血事件。此外，仅有28例（43.7%）患者报告了新出现AEs，且主要以血液学AEs为主。12例患者报告了AEs复发，但均为1-2级，未出现更严重的AE。截至2024年7月，所有患者的疾病均得到了不同程度的控制。其中11例（27.5%）CLL患者、6例（100%）MCL患者、4例（57.1%）MZL患者达到完全缓解（CR）。25例（62.5%）CLL患者达到部分缓解（PR）或伴淋巴细胞升高的部分缓解（PR-L），3例MZL患者达PR。中位随访6.8个月时，中位PFS和OS均未达到，所有患者均未发生疾病进展和治疗相关死亡。PFS率及OS率均为100%。
04 医脉通：
针对既往BTKi不耐受的R/R iNHL患者的治疗目前愈发受到重视，近年来亦取得了一定进展。未来您对此类患者的治疗有哪些期待或展望？
王黎教授：
BTKi不耐受是在世界范围内备受关注的问题。正如我们的研究被欧洲血液学协会（EHA）和ASH所收入，这充分表明了国际对该研究的高度重视，同时也反映了BTKi不耐受是临床实践中经常遇到的挑战。通过采用毒性更低、靶点更为精准的BTKi替换策略，旨在达成以下研究目标，即在患者疾病稳定控制，甚至在继续治疗过程中，患者的疾病有所改善的基础上，其AEs的程度大幅度降低，从而使患者在应用BTKi的过程中耐受性良好。后续的研究将密切关注长期应用BTKi的患者是否会出现新的BTKi耐药基因，以及具有BTKi耐药基因的患者是否会出现疾病进展的情况。这一研究有望为今后的治疗提供有价值的参考。
王黎 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 主任医师 博导 教授
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会巨球蛋白血症协作组副组长
中国抗癌协会第一届淋巴瘤整合康复专业委员会副主任委员
上海市教委高原高峰人才，上海市杰出青年医学人才
上海市三八红旗手，上海市巾帼创新新秀
上海市东方英才
参考文献：
1. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,等. 中华医学杂志, 2023, 103(26) : 1980-1985.
2. Li Wang, et al. 2024 EHA, poster P2074.
3. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(8) : 455-460.
4. Xu W, et al. Am J Hematol. 2023;98(4):571-579.
5. Jiadai Xu, et al. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 6146.
6. Shadman M, et al. Lancet Haematol. 2023;10(1):e35-e45.
7. Lin Shen, et al. 2024 ASH, Poster 4399.
编辑：Cirrus
审校：Irena
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来源：灵科超声波