摘要：衰老，是科学家们至今未能破解的生命核心课题。衰老常伴随着器官功能的下降和慢性疾病风险的上升，我们对不同器官衰老轨迹和器官之间互动的系统性变化仍然知之甚少。

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衰老，是科学家们至今未能破解的生命核心课题。衰老常伴随着器官功能的下降和慢性疾病风险的上升，我们对不同器官衰老轨迹和器官之间互动的系统性变化仍然知之甚少。

近期，《细胞》发表了来自国家生物信息中心张维绮、中国科学院动物研究所刘光慧/曲静、四川大学华西医院杨家印联合课题组的论文，研究者们首次以高灵敏度建立了跨越迄今为止时间跨度最大、涵盖组织最多、规模最大的人体衰老蛋白质图谱，发现蛋白质稳态失衡是衰老的核心事件。

在50岁左右，绝大多数器官出现了蛋白质组的爆发性改变，可以认为是衰老的关键拐点。其中，主动脉蛋白质组变化最为剧烈，其衰老相关分泌因子GAS6可直接诱导细胞的衰老表型，驱动并放大了全身多器官的系统性衰老进程。

说起来这是刘光慧/曲静团队今年发表的第三篇《细胞》了，真是大爆发呀。（其他两篇见↓）

研究分析采用的样本来自跨度超过50年的14-68岁的志愿者，组织来源包括12个器官和血液，共计516个样本，高分辨率蛋白质组学分析鉴定到12771种不同的蛋白质。特征分析显示，蛋白表达具有高度组织特异性，即使在功能相似的器官之间也存在显著的差异表达蛋白。

研究者发现，随着年龄的增长，蛋白质稳态存在显著的紊乱现象，尤其是mRNA-蛋白表达耦合度下降，在脾脏、骨骼肌、淋巴结等组织中尤为明显。

分析中，研究者识别到了大量随年龄变化的差异表达蛋白，其中31种蛋白在6个以上组织中一致下调，包括参与前mRNA剪接的PRPF4；29种蛋白在6个以上组织中一致上调，涉及补体激活、炎症反应、细胞黏附等。

血清淀粉样蛋白P组分（SAP）是上调最显著的泛组织衰老标志物，用其处理人主动脉内皮细胞（hAECs）可引起显著的细胞衰老、炎症与损伤。

研究者进一步构建了器官蛋白质衰老时钟，找到了衰老的两个关键时间点。

在30岁左右，衰老开始出现，尤其是肾上腺出现了显著的蛋白表达变化，提示内分泌稳态失衡可能是系统性衰老的起点；45-55岁是衰老的关键拐点，此时多数器官出现了显著的蛋白质组重塑，标志着多器官系统性衰老的转变。

在所有组织和器官中，主动脉是变化最剧烈、最早受衰老影响的器官之一。

研究者进一步对衰老相关分泌蛋白进行了分析，共鉴定到579种衰老相关分泌蛋白，研究者将其称为促衰蛋白（senoprotein）。整合血浆蛋白质组，研究者发现了24组跨器官的配体-受体对，主动脉即是其主要来源之一。研究者认为主动脉是系统性衰老的信号源，作为衰老枢纽（senohub）发挥核心调控功能。

在所有促衰蛋白中，GAS6作用强、范围广，受到了研究者的重点关注。细胞实验和小鼠实验结果显示，GAS6可显著诱导细胞衰老和炎症，注射GAS6可导致中年小鼠的握力、耐力、平衡能力等生理表现下降，主动脉衰老生物标志物升高，多个器官出现显著的衰老表现。

研究者指出，蛋白质稳态失衡是衰老的核心事件，广泛的淀粉样蛋白聚集是人类器官衰老的共同特征。基于蛋白在衰老中的作用，PROTAC等技术有望在蛋白质层面阻断衰老进程。

参考资料：

[1]Ding et al., Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.047

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网