MRA，心衰治疗“定海神针”! 精准施用，“力”助疗效安全兼得

摘要：心力衰竭（简称“心衰”）是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，具有较高的发病率、死亡率，被称为“心血管疾病最后的战场”。药物治疗是心衰管理的基础，其中盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在心衰治疗中具有重要地位。随着研究的深入，临床上可供选择的MRA种类也在不断增加，

心力衰竭（简称“心衰”）是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，具有较高的发病率、死亡率，被称为“心血管疾病最后的战场”。药物治疗是心衰管理的基础，其中盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在心衰治疗中具有重要地位。随着研究的深入，临床上可供选择的MRA种类也在不断增加，为医生提供了更多的治疗选择。然而，面对众多可用的MRA，如何根据不同患者的具体情况选择合适的MRA，以达到最佳的治疗效果，是临床面临的难题。

我国心衰患病率持续升高，

疾病负担严重

心衰是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征1。根据患者初次评估时超声心动图检查的左心室射血分数（LVEF）水平，心衰可分为三种基本类型，即“射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）”、“射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF，LVEF 41%~49%）和“ 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）2”。

表1 心力衰竭的分类和诊断标准

作为多种心脏疾病的终末阶段，心衰的患病率、住院风险和死亡率均较高，已成为我国公共卫生亟需解决的重要问题之一。据统计，全球约有6434万心衰患者，而我国心衰患者数量已高达1370万，随着人口老龄化加剧和心血管代谢危险因素的持续流行，我国心衰患病率呈持续升高趋势1-2。与此同时，心衰死亡率和再住院率亦居高不下。数据显示，心衰患者5年病死率约50%3，10年上升至90%，其中5年存活率与恶性肿瘤相仿4。此外，心衰患者平均每年住院3.3次，59.8%心衰患者住院次数≥2次，人均每年住院费29,746元、人均每年门诊费6023元，给我国带来了沉重的医疗负担5。

MRA：心衰治疗的“必选项”

药物治疗是心衰最常用、最基础的治疗方法，也是改善患者预后的重要手段。随着临床对心衰发病机制的深入理解，药物治疗方案也在不断演变。从“金三角”方案（血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI] /血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 [ARB] + β受体阻滞剂 [BB] +盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]）到“新四联”方案（ARNI/ACEI/ARB + BB +MRA＋钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂 [SGLT2i]）6，心衰治疗药物不断创新，治疗方案亦不断优化，但值得注意的是，无论是金三角、还是新四联，MRA都是其中一个主要构成部分。

基于充分的循证医学证据，国内外权威指南一致推荐MRA用于心衰治疗。《2024 ACC专家共识决策路径：射血分数降低的心力衰竭的治疗》7指出，MRA是HFrEF“4大支柱”的核心治疗药物之一，一旦确诊HFrEF，应立即且迅速地启动“4大支柱”药物治疗。《2024 中国心力衰竭诊断和治疗指南》8则推荐对有症状的HFrEF患者，应使用MRA降低心衰死亡率和住院率，除非有禁忌证或不能耐受（Ⅰ，A）。

合理选择MRA，心衰治疗更高效

LVEF水平是反映心衰患者病情严重程度和心脏功能状态的重要指标，因此，在选择MRA类药物时，应根据患者的LVEF水平进行相应调整，以实现最佳的治疗效果和改善患者的预后。作为HFrEF治疗的基石，MRA可抑制盐皮质激素受体（MR）过度激活，改善预后、降低风险，且其应用范围正随着研究深入不断拓展。

高选择性赋能，依普利酮成为LVEF≤40%（HFrEF）心衰患者治疗的亮眼方案

近年来，HFrEF治疗领域取得了诸多进展，其中，RALES和EMPHASIS-HF试验等重磅研究证实，螺内酯及依普利酮这两种MRA药物在HFrEF患者的治疗中均发挥着重要作用。然而，作为新一代MRA，依普利酮相较于螺内酯，受体选择性更高，性激素相关不良反应发生更低，患者依从性更高，这使得其在临床应用中更具优势。

•RALES研究9纳入了1663例LVEF≤35%的心衰患者，在ACEI、利尿剂等治疗的基础上，患者被随机分为螺内酯组（n=822）和安慰剂组（n=841），随访时间为24个月。研究结果显示，与安慰剂组相比，螺内酯组的全因死亡率显著降低了30%（相对死亡风险为0.70；95% CI：0.60-0.82；p

•EMPHASIS-HF研究10纳入了2737例HFrEF（LVEF≤35%）和轻度心衰（NYHA Ⅱ级）的患者，随机给予依普利酮（n=1364）或安慰剂（n=1373）治疗，随访时间为21个月。研究显示，依普利酮显著降低了LVEF≤35%患者心血管死亡或心衰住院复合终点发生风险37%（HR 0.63；95% CI：0.54-0.74；p

近期，一项真实世界研究进一步比较了螺内酯和依普利酮的疗效及安全性，研究发现，与螺内酯相比，依普利酮具有更显著的疗效以及较少的不良反应，且患者依从性更高。

•研究纳入1404例LVEF＜40%的心衰患者11，其中631例接受依普利酮治疗，361例接受螺内酯治疗，中位随访47.4个月。研究发现，与螺内酯相比，依普利酮治疗显著降低患者心血管死亡率45%（HR 0.55；95% CI：0.35-0.85；p=0.008），降低全因死亡率33%（HR 0.67；95% CI：0.47-0.95；p=0.027）。同时，与螺内酯相比，依普利酮选择性高，男性乳腺发育、勃起障碍以及女性月经不调等不良反应少（HR 0.58；95% CI：0.40-0.85；p=0.005），患者治疗依从性高。

探索不止，LVEF＞40%（HFmrEF/HFpEF）患者管理的新突破与新方向

HFmrEF/HFpEF患者群体一直是临床研究与治疗关注的重点。由于其病理生理机制复杂，治疗面临诸多挑战。现有研究虽尚未突破降低死亡率的关键瓶颈，但在改善患者症状、降低住院事件以及心血管复合终点事件等方面已显示出显著临床价值。相信随着研究不断深入，未来有望实现更精准有效的治疗，开创患者管理新局面。

•TOPCAT研究12纳入3445例LVEF≥45%的心衰患者，随机分为螺内酯组（n=1722）和安慰剂组（n=1723），随访时间为3.3年。研究结果显示，螺内酯治疗降低LVEF为≥45%患者的心衰住院率（HR 0.83；95% CI：0.69-0.99；p=0.04)，但未显著降低总死亡率（HR 0.91；95% CI：0.77-1.08；p=0.29）。

•FINEARTS-HF研究13纳入6001例LVEF≥40%的HF患者（NYHA II-V级），1:1随机分为非奈利酮组（n=3003）或安慰剂组（n=2998），中位随访时间为32个月。研究结果证实，非奈利酮可降低LVEF≥40%患者的心血管死亡和总体心衰事件（定义为心衰住院/心衰急诊）的复合结局（RR 0.84；95% CI：0.74-0.95；p=0.007)，但心血管死亡（HR 0.93；95% CI：0.78-1.01）及全因死亡风险（HR 0.93；95% CI：0.83-1.06）无显著减少。

优势凸显，依普利酮为心肌梗死后心衰患者带来新曙光

我国急性心肌梗死后心衰的发病率逐年攀升，患者死亡风险显著增加。多数心梗后急性心衰患者经住院治疗后症状可以缓解而转为慢性心衰，但令人扼腕的是，心梗后慢性心衰又可因各种诱因发生失代偿，出现急性加重而需住院治疗。如何及时、有效地治疗心衰，打破这一死循环，已成为临床医生面临的一大挑战。EPHESUS研究的发布或为这一难题提供创新解决方案。

•EPHESUS研究14纳入6642例接受标准治疗的心肌梗死后心衰患者，随机分为依普利酮组（n=3313）和安慰剂组（n=3319），随访时间为16个月。研究结果显示，在标准治疗基础上联合依普利酮可使全因死亡风险显著降低15%（RR 0.85；95% CI：0.75-0.96；p=0.008），心血管死亡风险显著降低17%（RR 0.83；95% CI：0.72-0.94；p=0.005），心血管死亡或心血管住院复合终点发生风险显著降低13%（RR 0.87；95% CI：0.79-0.95；p=0.002），心因猝死风险显著降低21%（RR 0.79；95% CI，0.64-0.97；p=0.03）。

研究表明，依普利酮可在标准治疗基础上进一步降低心肌梗死后心衰患者全因死亡、心血管死亡或因心血管事件住院风险，这一突破性发现为心肌梗死后心衰患者的临床管理提供了全新的治疗策略，具有里程碑式的意义。

总结

综上所述，在HFrEF治疗中，螺内酯、依普利酮均有改善硬终点结局的研究，非奈利酮尚无相关研究；相较于螺内酯，依普利酮选择性高，不良反应少，患者用药依从性更高，其更适合用于HFrEF以及心梗后心衰患者的治疗，能显著降低LVEF≤35%患者心血管死亡或心衰住院复合终点发生风险及全因死亡发生风险。此外，依普利酮在降低心肌梗死后心衰患者的死亡率和住院率方面也表现出良好效果；而对于HFmrEF/HFpEF的治疗，已有研究证实螺内酯、非奈利酮在改善患者症状、降低住院事件以及心血管复合终点事件等方面已显示出显著临床价值，但目前尚未突破降低死亡率的关键瓶颈。依普利酮尚未发现相关探索，需要临床进一步探索研究。因此，在临床实践中，应根据患者的具体情况选择更合理的药物，以实现最佳的治疗效果，给患者带来更好的疗效获益。

参考文献：

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11.Pardo-Martínez P, et, al. Eur J Intern Med. 2022 Mar;97:86-94.