摘要：近几年双抗ADC研发火热，国内项目出海重磅交易不断。2023年12月百利天恒与BMS达成84亿美元的合作协议；2024年8月科伦博泰宣布默沙东行使双抗ADC药物SKB571项目的独家选择权，并支付3750万美元；以及，2024年11月橙帆医药与Avenzo T

近几年双抗ADC研发火热，国内项目出海重磅交易不断。2023年12月百利天恒与BMS达成84亿美元的合作协议；2024年8月科伦博泰宣布默沙东行使双抗ADC药物SKB571项目的独家选择权，并支付3750万美元；以及，2024年11月橙帆医药与Avenzo Therapeutics达成8亿美元的全球战略合作协议。

药物的研发九死一生，双抗ADC也不例外，几家欢喜几家愁。近期，百利天恒与BMS的BL-B01D1（EGFR/HER3），以及康宁杰瑞/石药集团的JSKN-003（HER2双表位）都已完成首例受试者入组，然而再生元因临床疗效不及预期而终止双抗ADC药物REGN5093-M114（c-met双表位）的开发。

道阻且长，双抗ADC进击之路已开启。

01

双抗ADC技术

随着抗体和ADC技术的发展，越来越多新颖类型的ADC被发现，包括双特异性抗体ADC（Bispecific ADCs, BsADCs）、双载荷ADC（Dual-payload ADC）、免疫激动型ADC以及放射性核素（Radionuclide ADC）等（图1）。

图1. 新颖ADC类型

BsADC是近年来药物研发领域的热点之一，是由双特异性抗体（BsAb）通过连接链与细胞毒素偶联而得，融合了ADC和BsAb的优点，在肿瘤治疗中展现出巨大潜力。

双抗ADC分为两大类，包括双表位（Dual-epitope）ADC和双靶点（Dual-target）ADC。

双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性 ADC，可以改善受体聚集并导致靶点快速内化；双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点设计的ADC，可以导致更好的溶酶体聚集和负载传递。

与双抗或ADC相比，BsADC通过同时靶向两个不同的抗原或表位，增强了药物的靶向性，减少了脱靶毒性，并提高了对肿瘤细胞的选择性杀伤能力, 有望改善与ADC相关的现有临床挑战，特别是与内化不良、脱靶毒性和耐药性等有关的问题。

双抗ADC开发的关键点包括靶点选择与设计、抗体设计与工程化、连接子与载荷选择、药物-抗体比（DAR）控制、生产工艺与质量控制等，其中抗体的设计与技术至关重要。

CrossMab技术是一种用于开发BsAb和多特异性抗体的先进抗体工程技术，由罗氏于2011年首次提出。

该技术通过交换抗体的重链（CH1）和轻链（CL）结构域，确保双特异性抗体中轻链与各自重链的正确配对，从而减少轻链错配的问题（图2）。

图2. CrossMab技术

除此之外，DuoBody平台和Fc-null工程改造等也是常用的抗体技术平台。

双抗ADC技术平台也得到快速发展，如CanWell Pharma的StarLinker平台、Sonnet BioTherapeutics的ADC平台、Sutro Biopharma的iADC平台、Biocytogen与Acepodia合作的BsAD2C平台以及CrossBridge Bio的双载荷ADC平台等。

StarLinker平台是一种创新的双药ADC技术，能够将多达四种不同的治疗性药物连接到一个抗体上。

该平台的核心优势在于其五臂结构，其中一臂连接抗体，其余四臂可连接不同载荷药物，从而实现精准的药物组合。通过这种方式，StarLinker可以生成具有不同药物-抗体比（DAR）的ADC，范围从4:1到32:1，提供高度的灵活性。

临床前研究表明，该平台的ADC具有良好的亲水性、低聚集性和满意的药代动力学特性（图3）[1]。

图3. StarLinker技术平台

02

临床在研的双抗ADC

目前尚无双抗ADC获批上市，但临床上有很多在研的双抗ADC，如百利天恒/BMS的BL-B01D1、康宁杰瑞/石药的JSKN003、同宜医药的CBP-1008、信达生物的IBI3001以及科伦博泰的SKB571等（图4）。

图4. 部分在研的双抗ADC

BL-B01D1是由百利天恒研发的全球首个靶向EGFR和HER3的双抗ADC，也是中国首个进入1期临床的双抗ADC。

BL-B01D1的接头采用其自有的Ac接头，相较于Mc接头具有更好的稳定性，亲水性更好，不易聚集；毒素为自有的喜树碱类似物ED04，药物/抗体比率（DAR）为8（图5）[2]

BL-B01D1先后于2021年10月和2023年7月获得NMPA和FDA临床试验申请许可。

图5. BL-B01D1的结构

2023年12月11日，百利天恒全资子公司SystImmune,Inc.与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1项目达成总额高达84亿美元的独家许可与合作协议，根据协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。

2024年ESMO会议上，BL-B01D1在尿路上皮癌、食管鳞癌和胆道癌的临床数据表现亮眼。

在入组患者中，27 例剂量为2.2 mg/kg的患者进行了疗效评估，客观缓解率为40.7%（95% CI 22.4-61.2），临床客观缓解率为33.3%（95% CI 16.5-61.2），疾病控制率为96.3%（95% CI 81.0-99.9），中位无进展生存期未达到（95% CI 4.2-未达到）（图6）[3]。

图6. BL-B01D1的临床结果

对于接受过一种化疗治疗的患者（n = 12），客观缓解率为75.0%（95% 42.8-94.5），临床客观缓解率为75.0%（95% CI 42.8-94.5），中位无进展生存期未达到（95% 未达到–未达到）（图7）。

图7. BL-B01D1的临床结果

目前，BL-B01D1已在国内开展7项单药3期临床试验，覆盖鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤。

2025年2月17日百利天恒公布在 “药物临床试验登记与信息公示平台”注册了BL-B01D1联合奥希替尼头对头对照奥希替尼单药，用于一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验，近期，该3期临床试验已完成首例受试者入组。

除此之外，百利天恒还开展了多项联合PD-1单抗或奥希替尼的2期临床研究。

2024年9月，BL-B01D1联合用药项目获得美国FDA批准，用于治疗晚期实体瘤的1/2a期临床试验。海外1期LUNG-101研究正在滚动增加适应症，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌等多种实体瘤。

BMS与百利天恒计划于2025年启动BL-B01D1治疗实体瘤的全球注册临床研究。

2024年10月7日，百利天恒宣布BL-B01D1用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者以及用于治疗既往经抗PD-1/PD-L1单抗治疗且经含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR野生型NSCLC患者的2项适应症已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。

JSKN003是由康宁杰瑞利用其特有的糖定点偶联平台自主研发的HER2双表位ADC药物，通过将抗体分子KN026重链糖基经过酶催化和点击化学反应获得DAR值约为4的定点修饰的抗体偶联物。

通过HER2介导的细胞内吞作用，JSKN003将携带的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（如喜树碱）释放到肿瘤细胞内，从而抑制肿瘤细胞的DNA复制和细胞分裂，发挥抗肿瘤作用（图8）[4]。

图8. JSKN003的作用机制

JSKN003目前在中国和澳大利亚正在进行多项不同阶段的临床研究，包括HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、铂耐药卵巢癌、HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌等（图9）。

图9. JSKN003的临床布局

2024年ESMO会议上，Rao等人公布了JSKN003的两项研究的汇总分析结果，包括一项针对澳大利亚晚期/转移性实体瘤患者（PTS）的剂量递增和扩展研究的JSKN003-101以及一项针对中国晚期实体瘤患者的1/2期研究的JSKN003-102，以评估JSKN003在铂类耐药卵巢癌（PROC）患者中的疗效和安全性[4,5]。

研究结果显示：截至2024年4月5日，在27例患者中，中位治疗持续时间为12周（范围，0.57 - 47.43）周，21例（75%）患者仍在接受治疗。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23例 （85.2%），最常见的TRAEs为贫血 （22.2%） 、恶心（18.5%）、腹泻（18.5%）和呕吐（18.5%），多为 1-2 级。只有2例出现 G3 TRAE，包括腹泻和贫血。没有TRAE导致死亡或治疗中断。

客观缓解率（ORR）为 59.1%（13/22，95% CI：36.4%，79.3%），86.4% （19/22） 患者肿瘤缩小。HER2表达（IHC1 +、2 +和3 +）患者的ORR为61.1%（11/18），HER2 IHC 0的4个患者中有2个达到PR（图10）。

图10. JSKN003临床结果

2024年9月29日，康宁杰瑞与石药集团全资子公司上海津曼特生物科技有限公司达成独家授权许可协议，将JSKN003在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）的开发、销售及商业化权益授予石药集团。根据协议，康宁杰瑞将获得最高30.8亿元人民币的收益。

近期，石药集团与康宁杰瑞共同宣布，HER2双特异性ADC药物JSKN003对比恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的3期临床研究（研究编号：JSKN003-301）完成首例患者给药。

IBI30

01是由信达生物研发的一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双抗ADC，采用经临床验证的S

YNtecanE®定点偶联平台偶联而得。

IBI3001于2024年10月18日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床试验，用于治疗不可切除的局部晚期或转移性实体瘤。

IBI3001具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；和（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。

IBI3001在多种实体瘤（包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和胃癌）的所有 B7-H3低EGFR低、B7-H3高EGFR低、B7-H3低EGFR高和 B7-H3高EGFR高癌细胞中显示出有效的体外细胞毒性。

REGN5093-M114是由再生元开发靶向MET受体的两个不同表位一款双抗ADC，旨在靶向过度表达MET蛋白的肿瘤，比如NSCLC。REGN5093-M114是由单克隆抗体REGN5093与作为payload的、源自maytansine的细胞毒药物M114构成。

REGN5093-M114正在进行Met过表达NSCLC的1/2期试验，该试验原本预计于去年产生数据。然而，在10月份出现在再生元 2024 年第三季度收益报告中后，该项目在本月的第四季度更新中缺失[6]。

经证实，再生元因为临床疗效不及预期而终止REGN5093-M114的开发，但是再生元还没有终止其c-Met双抗Davutamig的开发，虽然该双抗的临床结果差强人意（图11）。

图11. 再生元靶向Met的双抗和双抗ADC

随着ADC和双抗技术的发展，双抗ADC发展迅速，它融合了ADC和双抗的优点，有望克服ADC和双抗引起的耐药性等问题。

目前虽尚无双抗ADC获批上市，但包括BL-B01D1和JSKN-003在内多款候选药物已进入3期，离申请上市已经指日可待了。

主要参考文献

1.Dual-drug ADCs: a promising nextgeneration linker payload to power the development of anti-cancer treatment

2.Yilin Gu, Zhijia Wang, Yuxi Wang, Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2, Acta Pharmaceutica Sinica B

3.ESMO 2024: BL-B01D1-201: BL-B01D1, an EGFR x HER3 Bispecific Antibody-drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma

4.JSKN003, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with platinum-resistant ovarian cancer: A pooled analysis

来源：拜瑞Berry