Science封面：高效精准模拟构象变化，微软研究院用生成式AI重塑蛋白质功能研究

摘要：近年来，AlphaFold 等模型在蛋白质结构预测方面取得了突破性进展，但这些方法通常只能预测单一静态结构，难以捕捉蛋白质在功能过程中所经历的动态变化。

编辑丨coisini

蛋白质是生命的物质基础，是生命活动的主要承担者，也是药物研发和生物技术的核心。

近年来，AlphaFold 等模型在蛋白质结构预测方面取得了突破性进展，但这些方法通常只能预测单一静态结构，难以捕捉蛋白质在功能过程中所经历的动态变化。

蛋白质并非静止不动的分子，而是处于不断变化的构象系综（conformational ensemble）中，其功能往往依赖于结构之间的转换。

近期，微软研究院 AI for Science 团队提出并开源了一种生成式深度学习模型 ——BioEmu，以前所未有的效率和精度模拟了蛋白质的构象变化，为理解蛋白质功能机制和加速药物发现打开了新路径。

研究成果以《Scalable emulation of protein equilibrium ensembles with generative deep learning》为题登上了最新一期《Science》杂志封面。

论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv9817

代码地址：github.com/microsoft/bioemu

模型地址：https://huggingface.co/microsoft/bioemu

从结构预测到功能模拟

BioEmu 基于微软研究院前期工作 DiG（Distributional Graphormer），采用扩散模型架构，结合 AlphaFold 的 Evoformer 编码器和二阶积分采样技术，旨在高效地从蛋白质构象分布中采样。

具体来说，BioEmu 通过结合 AlphaFold 数据库中的静态结构、超过 200 毫秒的分子动力学（MD）模拟数据，以及 50 万条蛋白稳定性实验数据，训练出一个能够在单张 GPU 上每小时生成上千个独立蛋白质结构的生成模型。

BioEmu 能够模拟蛋白质在功能过程中出现的关键结构变化，如隐性口袋、局部解折叠和结构域重排。

BioEmu 在自由能预测方面达到 1 kcal/mol 的误差水平，与毫秒级 MD 模拟和实验数据高度一致，相比分子动力学模拟实现了若干个数量级的加速。

BioEmu 还能精准预测突变体的稳定性变化（ΔΔG），平均绝对误差低于 1 kcal/mol，Spearman 相关系数超过 0.6。

案例研究

研究团队通过两个涉及较大蛋白质的案例，评估了 BioEmu 的应用性能：复合蛋白 II（134 个氨基酸）和四跨膜蛋白 CD9（225 个氨基酸）。

复合蛋白 II 是神经递质释放装置中的一种天然无序蛋白（IDP）。IDP 通常难以通过分子动力学（MD）进行采样，而 BioEmu 能高效模拟复合蛋白 II 的柔性结构集合，同时复现已知的二级结构元件（如中心螺旋和辅助螺旋）。

对于四跨膜蛋白 CD9，预训练模型能采样到两种晶体参考结构（PDB 条目 6rlo 和 6rlr），而基于 MD 数据微调的 BioEmu 仅采样 6rlo 而排除 6rlr。这与两种结构存在于晶体环境中的观察结果一致 ——6rlr 无法在折叠的单体蛋白中实现，因此 BioEmu 正确剔除。此外，BioEmu 还成功预测了开放构象和闭合构象。