摘要：表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）是表皮生长因子受体（HER）家族中的重要成员之一。该家族还包括HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），在细胞生理过程中发挥着

表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）是表皮生长因子受体（HER）家族中的重要成员之一。该家族还包括HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），在细胞生理过程中发挥着关键的调节作用。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，其信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程具有至关重要的作用。EGFR由胞外配体结合区、跨膜区和胞内激酶区三个部分组成。

EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，分子量约为170KDa。它位于细胞膜表面，通过与配体结合来激活，常见的配体包括表皮生长因子（EGF）和转化生长因子α（TGFα）。激活后，EGFR由单体转化为二聚体，尽管也有证据表明，激活前也存在二聚体。此外，EGFR还可能与ErbB受体家族的其他成员（如ErbB2/Her2/neu）聚合来激活。

EGFR二聚化后可激活其位于细胞内的激酶通路，涉及多个关键的激活位点，如Y992、Y1045、Y1068、Y1148和Y1173等。这种自磷酸化能够引导下游的磷酸化级联反应，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶B（Akt）和应激活化蛋白激酶（JNK）通路，从而诱导细胞增殖。受体激活对于皮肤的免疫功能也具有重要意义。

在许多实体肿瘤中，EGFR的高表达或异常表达是一个显著特征。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、侵袭、转移及细胞凋亡的抑制密切相关。其可能的机制包括：EGFR高表达导致下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达增加引起EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；以及异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中扮演着重要角色，在胶质细胞瘤、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤组织中均有EGFR的过表达现象。胶质细胞瘤的研究表明，EGFR的高表达主要与其基因扩增有关，但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后水平。此外，EGFR在肿瘤中的高表达可能还与活化后降解减少有关，一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。

EGFR的突变在许多肿瘤中也较为常见，目前已发现多种EGFR突变型。突变型EGFR可能导致配体非依赖型受体的持续活化、受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活以及细胞凋亡的抑制等。EGFR基因的缺失、突变和重排是突变体产生的原因。

EGFR的配体对细胞内信号传导具有显著影响。配体通过自分泌形式激活EGFR，促进细胞增殖，它们的共表达往往预示着肿瘤预后不良。例如，在乳腺浸润性导管癌的研究中发现，TGFα与EGFR的共表达与病人的生存率显著相关。Kopp等对结/直肠癌的研究表明，肿瘤的自分泌生长是EGFR过表达及其配体表达共同作用的结果。

此外，研究还发现EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移之间存在密切关系。EGFR能够通过调节血管生成因子如Ang-1和VEGF等的水平来影响肿瘤血管生成。

在配体与EGFR结合后，受体发生二聚作用，包括同源性二聚作用（两个同种受体分子的结合）和异源性二聚作用（HER家族中不同成员的结合）。二聚化后，酪氨酸残基发生自磷酸化，这些磷酸化的残基成为募集适配蛋白和额外酪氨酸激酶底物的结合位点。在激活的受体复合物中，蛋白质相互作用刺激ras蛋白，引发磷酸化级联反应和丝裂原激活蛋白（MAP）激酶的激活。或者，转录信号传导和激活、磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）-Akt和应激活性蛋白激酶（SAPK）信号传导通路被激活，依次触发基因转录，同时控制细胞增生、分化和生存的通路被激活。

EGFR介导的信号通路的特异性和强度取决于激活蛋白的性质以及四种EGFR家族成员的水平。当HER2与EGFR共表达时，HER2常与配体激活的EGFR结合形成异源性二聚体，这种异源性二聚体相较于EGFR同源性二聚体，通常具有更高的再利用率、稳定性和信号传导能力。EGFR还能与HER3和HER4发生二聚作用，其产物具有更高的持久性和更强的PI3K活性。一旦配体结合的EGFR被内吞入细胞，信号将终止，受体将被降解或再循环到细胞膜表面，这取决于配体的性质。例如，结合EGF的受体将被降解，而结合TGF-α的受体则进入再循环。不同的生长因子会影响EGFR信号通路的数量和持续时间。

EGFR信号通路具有多重生物学作用。例如，ras-MAPK信号转导通路刺激细胞分裂和迁徙。EGFR作为多种受体通路的重要介体，起到信号会聚点的作用，能够整合与多样化信号。在应激、膜解聚作用以及一些非生理性刺激物（如氧化剂、放射线和烷化剂）的反应中，反向激活能诱导EGFR酪氨酸激酶的磷酸化并随后发生信号转导。EGFR家族成员在正常发育中发挥重要作用，但在人类肿瘤中常常过度表达并失去控制。

EGFR在正常上皮细胞表面表达，而在一些肿瘤细胞中常过表达，其过表达与肿瘤细胞的转移、浸润和预后不良相关。EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子，其中19和21号外显子突变占突变的90%。

KRAS基因位于EGFR信号通路的下游。在正常生理情况下，EGFR信号通路被活化后，KRAS蛋白短暂激活，随后迅速失活，其激活和失活过程是受控的。然而，当KRAS基因发生突变时，可能导致EGFR信号通路持续激活，从而加速肿瘤细胞增殖。KRAS基因突变主要发生在第2号外显子的12、13号密码子，约20%的非小细胞肺癌（NSCLC）和30-35%的大肠癌患者中存在KRAS基因突变。

KRAS基因的状态（野生型或突变型）对肿瘤治疗具有重要意义。K-ras突变型编码的异常蛋白能够刺激恶性肿瘤细胞的生长和扩散，并且不受上游EGFR信号的影响，因此对抗EGFR治疗效果较差。KRAS基因检测能够筛选出对EGFR靶向治疗药物有效的患者，帮助医生为肿瘤患者选择最合适的治疗方法，实现个体化治疗。在欧美国家，大肠癌患者在内科治疗前已常规进行KRAS状态检测，并且该检测结果已成为能否报销相关抗EGFR治疗费用的依据。

K-ras基因突变通常发生在肿瘤恶变的早期阶段，并且原发灶和转移灶的K-ras基因状态高度一致。一般认为，K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。大肠癌患者中K-ras基因突变的概率为30%-35%。检测K-ras基因突变对于深入了解癌基因的情况、评估癌症的发展预后以及预测放化疗疗效具有重要价值。

来源：斯达特生物