摘要：精准治疗，是历代药学工作者不懈追求的目标。ADC（抗体偶联药物）是精准疗法的典范。2024年，多款ADC药物在国内外市场获批上市，标志着这一疗法迎来爆发式发展期。本期咱们聊聊“RNA 界的ADC”，即Ab-tLNP，解析这一新兴平台如何将抗体靶向优势与 LNP
精准治疗，是历代药学工作者不懈追求的目标。ADC（抗体偶联药物）是精准疗法的典范。2024年，多款ADC药物在国内外市场获批上市，标志着这一疗法迎来爆发式发展期。本期咱们聊聊“RNA 界的ADC”，即Ab-tLNP，解析这一新兴平台如何将抗体靶向优势与 LNP 递送能力深度融合，为基因治疗开辟精准化新路径。
Ab-tLNP全称为Antibody-targeting Lipid Nanoparticles，即抗体靶向脂质纳米颗粒（图1），也被称为新型CAR-T技术，近些年成为RNA疫苗/药物领域的一大研究热点，在癌症、自身免疫疾病、感染性疾病、神经系统疾病的治疗或预防上有广阔应用前景。与ADC类似，此类药物会偶联抗体或抗体类似物Ab作为靶向制剂，LNP（包封RNA）则作为药效组分。Ab形式多样，包括单、双抗、单域抗体、多肽、载脂蛋白等，通过特异性结合靶细胞表面受体，可精准将RNA-LNP递送至治疗位点发挥药效。相比传统RNA LNP制剂，Ab-tLNP的显著优势体现在：
强疗效：利用抗体的高靶向性，LNP可被精准递送至目标靶细胞，以增强疗效低毒性：靶向性可降低LNP在肝脏等非靶器官的累积，从而降低急性肝毒性等全身毒性风险普适性：可通过改变修饰抗体可变区靶向多种受体，适用于多种疾病治疗，如淋巴瘤免疫治疗、疫苗开发等图1.Ab-tLNP示意图
Ab-tLNP的研发大佬，当属美国诺奖得主，Drew Weissman。迄今为止，他已研发靶向CD4、CD17、PECAM等多个位点的Ab-tLNP制剂，感兴趣的朋友可移步至Drew的主页（https://www.med.upenn.edu/weissmanlab/research.html），此文就不展开介绍啦。
认识Ab-tLNP，绕不开对Ab与LNP偶联机制的了解。综合现有文献，两者的偶联机制可分为非共价和共价结合两类机制，它们的常见案例和特点如表1所示。从生产制备角度而言，非共价偶联显而易见制备简单成本较低，然而由于非共价结合力不如共价结合的缘故，制约了其在人体体内环境的稳定性，存在Ab和LNP解体的可能性。因此，在选择偶联方式的时候，需重点考察偶联物的In vitro和In vivo的稳定性。
表1. Ab-tLNP的偶联机制和特点
类型案例特点非共价偶联载脂蛋白亲和偶联LNP组分如磷脂或离子化脂质无需化学修饰，偶联在特定条件自发形成，操作简便，但血清稳定性较低抗体亲和偶联脂质组分如PEG生物素抗体亲和链霉素修饰LNP共价偶联巯基醇-马来酰亚胺化学反应需化学修饰，血清稳定性强点击化学除上述稳定性外，筛选Ab-tLNP候选分子，还需就其理化性质、结合活性、体内外药效进行全面系统地评估。常规的研究方案总结如表2所示。表格所示的研究内容仅限于早期研发阶段，对推向CMC（化学、生产与控制）的候选分子，药物的表征内容则需充分考虑新药申报的法规要求，在下表基础上丰富研究内容。
表2. 研发阶段Ab-tLNP质量研究方案
类型质量属性分析方法（示例）理化性质粒径电位DLS微观形态Cyro-TEMRNA封装效率RiboGreen偶联性质阳性修饰率Nanoflow血清稳定性WB/FACS等体外研究靶向结合效率FACS等细胞摄取率共聚焦荧光显微法RNA翻译活性WB/FACS/ELISA体内研究生物分布体内成像法考察药物分布药代动力学考察不同时间点血液中tLNP的浓度，分析其体内药代动力学行为治疗效果构建疾病模型考察tLNP治疗效果安全性考察血液生化指标等评估体内毒性最后按照惯例，我们再聊聊Ab-tLNP的市场情况。首先值得一提的是，Ab-tLNP早已冲出基础研究的实验室，优质的候选分子已进入临床研究阶段。比如美国的Capstan Therapeutics自主研发的CPTX2309（CD19）现已完成IND申报，进入临床I期阶段。这款治疗B细胞介导自免疫疾病的药物在2024年美国风湿病学会（ACR）上因其亮眼的临床前数据，引起业界广泛关注。
此外也有一些初创公司在布局Ab-LNP这个赛道。比如我国深圳的虹信生物，其开发的EnC-LNP技术平台，可实现单一细胞精准递送。现已和CDMO企业和元生物达成战略合作，共同推进EnC-LNP产品的临床应用。这些利好消息的释放，代表Ab-tLNP制剂具备商业化前景。但其挑战也不容忽视，比如制备流程复杂、质控环节繁多、脱靶风险未知等，这些都成为制约Ab-tLNP规模化生产和临床化应用的因素。不过咱也别灰心，万一成功了呢？是否就有望替换传统的CAR-T疗法，把几百万的治疗费打下来。哈哈，还是值得期待下呢
来源：科学分为
