摘要：利妥昔单抗是人鼠嵌合的CD20单克隆抗体，可与B细胞表面的CD20结合，通过抗体及补体介导的细胞毒作用及诱导B细胞凋亡，特异性杀伤表达CD20的B细胞，进而达到消除B细胞、阻断炎症反应、减少细胞因子和自身抗体的产生来控制病情的目的，是B细胞清除治疗(BCDT)
利妥昔单抗是人鼠嵌合的CD20单克隆抗体，可与B细胞表面的CD20结合，通过抗体及补体介导的细胞毒作用及诱导B细胞凋亡，特异性杀伤表达CD20的B细胞，进而达到消除B细胞、阻断炎症反应、减少细胞因子和自身抗体的产生来控制病情的目的，是B细胞清除治疗(BCDT)的代表性生物制剂。
RTX可清除CD19＋CD20＋B淋巴细胞，但不影响T细胞、NK细胞的数量，治疗前后血清IgG、IgM及IgA无明显变化
RTX可以下调B细胞表面CD40、CD80以及CD4＋T细胞上CD40L和CD69的表达，减少B细胞和T细胞之间的协同作用，降低炎症因子的产生以及补体活化。
目前临床实践中，利妥昔单抗主要用于对SoC无效、可能导致严重器官损伤的重症难治性SLE患者，
包括疾病高度活动（如SLEDAI>20或BILAG 3A）的患者，
或伴有严重肾脏受累（如慢性肾脏病4期、存在肾小球新月体和/或肾功能不全（GFR-1·1.73 m-2）、神经精神受累、
血液系统受累（如严重溶血性贫血、严重血小板减少）的患者，
对于狼疮危象的患者也可考虑使用，以快速缓解病情
难治性血小板减少症定义为：血小板减少(血小板计数9/L)，且对甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d，共3 d)和/或人免疫球蛋白(20 g/d，共3～5 d)治疗无效，或大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂(环磷酰胺、环孢素等)治疗无效。其发病机制主要是由于体内自身抗体和/或补体吸附于血小板表面而导致血小板破坏加速。
标准剂量RTX具有良好疗效，但严重感染成为标准剂量RTX的主要安全性问题
小剂量RTX治疗(每周100 mg，持续4周)同样能产生有效且持久的B细胞耗竭，且不良反应少，价钱相对便宜。
但起效通常较慢，起效时间最早为第4周，与外周血B细胞清除时间相一致。
2．SLE合并血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenic purpura，TTP)：
TTP是由于ADAMTS-13的缺乏或功能失调而引起的少见的威胁生命的自身免疫性疾病，未经治疗者死亡率高达90%以上。典型临床表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA) 、神经精神症状、发热及肾功能不全"五联"征。SLE继发TTP，与产生抗ADAMTS-13的IgG导致ADAMTS-13活性减低有关。
血浆置换(PE)治疗因其疗效确切，费用低廉，仍是TTP治疗首选。
对血浆置换无效或依赖，1/3患者复发，采用RTX通过靶向清除B淋巴细胞而减少抗ADAMTS-13自身抗体的生成，成为近年复发或难治性TTP的挽救性治疗。
小剂量RTX有望通过降低TTP复发和血浆置换次数而成为TTP的一线治疗以尽快实现临床缓解。
对ADAMTS-13活性
小剂量RTX治疗获得性TTP经验有限，其在TTP治疗中的地位仍不明确。
3．SLE合并狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)：
2012年美国风湿病学会(ACR)推荐Ⅲ和Ⅳ型难治性LN可考虑RTX等二线治疗。
2023 EULAR指南也推荐对于难治性LN，可考虑利妥昔单抗（2b/C）。
2024 KDIGO指南中推荐对于活动性LN的治疗，可考虑将利妥昔单抗用于持续的疾病活动或对最初的常规治疗反应不充分的患者。
我国2021年LN诊疗规范中也指出对于常规标准治疗诱导无应答或难治性的增殖性LN患者，在排除依从性和药物代谢等因素后，可尝试转换诱导方案（即环磷酰胺和吗替麦考酚酯互换），其他替代方案还包括多靶点联合方案和利妥昔单抗治疗。
RTX在LN中的具体用法多为每周375 mg/m2连用4周，或隔周使用1 000 mg连用2次，同时联合使用激素和其他免疫抑制剂。LUNAR研究：随机双盲安慰剂对照的3期临床试验，入组144例Ⅲ型或Ⅳ型LN患者，以1∶1比例随机接受RTX（1 000 mg/次，共4次）和安慰剂，两组患者均给予霉酚酸酯联合甲泼尼龙大剂量冲击及维持治疗。随访1年，RTX组完全缓解率与安慰剂组差异无统计学意义（45.8%比56.9%，P=0.18），但RTX显著改善了患者血清补体C3、C4及抗dsDNA抗体水平，两组严重不良事件发生率相似。将外周血B细胞计数0个/μl定义为完全清除，持续评估外周血B细胞数量78周以上。将外周血B细胞计数0个/μl定义为完全清除，持续评估外周血B细胞数量78周以上。
4．SLE合并神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)：
RTX治疗中枢神经系统受累的SLE患者具有良好的疗效，最常用的治疗方案为RTX 1 000 mg、间隔2周、共2次，也有375 mg/m 2 、间隔11周。
小剂量RTX在NPSLE的治疗中显示出良好的效果，但观察病例数尚少，且存在发表偏倚。
5.治疗中监测B细胞数量意义：
B细胞计数用药后1个月开始评估，每3~6个月进行全面的疗效评估。利妥昔单抗的疗效与B细胞耗竭的程度和持续时间有关，建议在给药6个月后检测外周血B细胞水平，若观察到B细胞水平明显回升，可考虑重复用药，并结合临床实际情况调整剂量。通过监测外周血CD20+/CD19++3）时，追加RTX剂量，对患者维持治疗、减少复发时有效。6.特殊患者
使用生物制剂可能存在HBV再激活的风险。0~9.1%风湿病患者接受利妥昔单抗后HBV再激活 ，可能引发暴发性肝炎，导致死亡，因此治疗前应行HBV筛查，对活动性乙肝患者应慎重使用利妥昔单抗。
结核由结核分枝杆菌感染引起，其在体内的免疫应答主要依赖T细胞。国外真实世界数据显示，利妥昔单抗治疗期间结核再激活的风险较低。
活动期TB患者应首先进行抗结核治疗，并在治疗结束至少3个月后再开始生物制剂治疗，潜伏期结核患者应首先进行预防性抗结核治疗，并在治疗结束至少1个月后再开始生物制剂治疗，必要时请专科医生会诊。使用生物制剂期间及停药后6个月内，应密切监测患者是否出现可疑活动性结核症状或体征，并定期复查T细胞斑点试验（T-SPOT）和肺CT，若出现结核激活，酌情停用生物制剂开始抗结核治疗。
在怀疑/确诊恶性肿瘤的患者中应避免使用生物制剂，使用生物制剂的SLE患者若诊断恶性肿瘤，应停止使用生物制剂（基底细胞癌可在权衡风险与获益后继续使用）。
参考：
1. Gomez Mendez LM, Cascino MD, Garg J, Katsumoto TR, Brakeman P, Dall'Era M, Looney RJ, Rovin B, Dragone L, Brunetta P. Peripheral Blood B Cell Depletion after Rituximab and Complete Response in Lupus Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2018 Oct 8;13(10):1502-1509.
2. 王军霞,陈嘉林. 小剂量利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮临床应用进展[J]. 中华全科医师杂志,2018,17(5)：406-409.
3. 耿研,武丽君,谢其冰,等. 生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024版）[J]. 中华风湿病学杂志,2024,28(02)：78-92.
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来源：医脉通风湿汇