摘要：尽管证据不断表明性别差异对疾病易感性、治疗反应及临床结局存在影响，但临床前与临床研究中性别代表性仍不足。近年来，研究者逐步认识到需在研究设计、数据分析、结果解读及报道中，将性别作为重要生物学决定因素纳入考量。

生物学性别对炎症性肠病的影响

Influence of biological sex in inflammatory bowel diseases

Nature reviews gastroenterology & hepatology

PMID: 37069321 [IF=45.9]

要点：

1.生物学性别对不同年龄的炎症性肠病（IBD）亚型、溃疡性结肠炎和克罗恩病的流行病学、病程和症状有不同的影响。

2.本文总结了目前关于生物学性别对IBD影响的知识，并推荐将性别纳入IBD研究的最佳研究方法。

3.为了提高IBD患者的护理水平，整合和理解IBD的生物学性别，个性化的治疗策略和更广泛的临床前和临床研究人群是必要的。

尽管证据不断表明性别差异对疾病易感性、治疗反应及临床结局存在影响，但临床前与临床研究中性别代表性仍不足。近年来，研究者逐步认识到需在研究设计、数据分析、结果解读及报道中，将性别作为重要生物学决定因素纳入考量。

引言

炎症性肠病 (IBD) 包括克罗恩病 (CD)、溃疡性结肠炎 (UC) 和未分类的IBD (IBDU)，是一种病因不明的慢性严重胃肠道疾病。临床研究报告，在IBD流行病学、疾病进展、症状和对治疗的应答方面存在一定的性别关联。为了更好地理解生物学性别对IBD的影响，研究团队需要将性别因素适当地纳入研究设计，以支持个性化治疗策略的发现。这篇综述讨论了目前关于IBD中涉及的性别相关畸形的知识，概述了与IBD病理相关的潜在潜在机制和偏差或差异。最后，我们从研究设计、参与者选择、数据收集到分析、解释和数据呈现，讨论了目前性别研究方法的最佳实践。

一、生物性别和社会性别的定义

生物学性别 (Sex) 基于生物学特征的分类，涵盖男性、女性、间性人以及经历性别重置个体的身体构造与生理机能差异。社会性别 (Gender) 指由社会文化建构的性别角色体系，包括与性别相关的行为模式、身份认同及表达方式。

生物学性别基于出生时生理特征 (如性激素、染色体、生殖器官和解剖结构) 被指定的男性或女性性别。人类通常具有46条染色体，其中X和Y染色体组合决定了性腺发育方向：XX组合形成卵巢及女性生殖系统，XY组合则形成睾丸及男性生殖系统。但性染色体异常 (如性发育障碍) 可能导致染色体型、性腺型和解剖型性别特征的不一致，形成不符合传统二元性别分类的双性人群体。全球约0.018%-1.7%人群存在此类特征，部分在出生时发现，部分在青春期或因不孕症检查被确诊。

相较于相对明确的生物学性别参数，社会性别是由社会文化建构的性别角色体系，涵盖性别角色、性别认同、性别关系及制度化性别等维度。它决定了个体在社会中的行为模式、身份认同和性别表达方式，并深刻影响个体的就医行为、健康决策与医疗资源获取。医学研究中，生物学性别可能直接作用于疾病发病机制和治疗反应，而社会性别则通过社会行为和心理因素间接影响疾病管理。忽视二者均可能导致误诊、延误治疗及药物不良反应风险升高。

二、性别因素对IBD临床表现的影响

➤IBD中健康的社会决定因素

健康的社会决定因素 (Social determinants of health, SDOH) 包括社会经济状况、医疗资源可及性、生活环境及心理社会支持等。SDOH通过塑造社会分层与资源分配格局，深刻影响个体和群体的健康水平。美国一项全国性调查发现，42%的IBD患者存在食物保障不足与社会支持缺失。加拿大一项包含9,298名IBD患者的队列研究也显示，低社会经济地位患者住院率、手术率和死亡率均显著升高。此外，一项基于美国175例IBD患者电子病历的回顾性研究显示，食物短缺、经济拮据及交通障碍显著增加IBD相关住院及手术风险，且对CD患者影响远超UC。现有数据表明，生理性别、社会性别及SDOH协同作用决定IBD患者结局，但针对性别与SDOH交互效应的系统研究仍有限。

➤IBD患者生活方式行为的性别差异

多种环境因素，包括生活方式、药理作用和生态决定因素呈现性别特异性，今儿影响IBD的发病机制和严重程度。男性和女性在物质接触和生活方式风险因素方面存在相当大的差异。流行病学和临床研究将不良饮食、过度饮酒、吸烟和缺乏身体活动与心血管疾病、2型糖尿病、癌症和IBD等慢性非传染性疾病的高风险密切相关，并受到SDOH的强烈影响。

1. 饮食模式差异：国际多项研究发现，女性普遍摄入更多蔬果，男性偏好高脂肪和肉类饮食。高纤维膳食可降低CD风险，高脂肪和红肉则提升IBD总体风险。美国数据显示，IBD男性每日摄入蔬菜及服用营养补充剂比例高于非IBD男性，女性IBD患者含糖饮料摄入频率和维生素D补充比例均较高。

2. 饮酒的性别差异：全球15岁以上男性饮酒率为52.2%，女性为35.4%，但女性饮酒量近年快速上升。女性对酒精相关危害 (如肝损伤、乳腺癌) 更敏感，且酒精可能通过改变肠道菌群加重IBD炎症，并干扰药物代谢，但其性别交互机制尚未明确。

3. 吸烟的性别差异：全球男性吸烟率为32.6%，女性为6.5%。吸烟增加CD风险，对UC有保护作用。女性更易受吸烟危害：瑞典研究显示，吸烟女性患CD的风险是非吸烟女性的4.99倍，而男性吸烟者风险仅增加33%；吸烟女性CD患者更易出现广泛结肠炎并且需免疫抑制治疗。吸烟对UC的影响尚无一致结论。

4. 体力活动的保护作用：2016年全球调查显示，27.5%成年人和19%青少年体力活动不足，女性参与体力活动的比例普遍低于男性。缺乏运动增加IBD发病风险，高强度体力活动可降低女性CD风险；男性低体能水平显著增加CD和UC风险。

三、IBD流行病学的性别差异

IBD近年来发病率和患病率稳步上升，已成为全球范围内的重大公共卫生问题，影响全球约490万人。愈来愈多的证据表明，IBD在流行病学、发病机制、病理生理学、病程及临床结局等方面存在性别偏倚。性别偏倚是指与性别相关的人口学、社会和经济特征在疾病研究或报告中存在的漏报或误报现象。值得注意的是，这种性别差异具有年龄依赖性，并受地理位置和环境因素的进一步调节。此外，性别对CD和UC的影响亦存在差异 (图1)。

图1. 不同年龄组IBD流行病学的生物学性别差异：女性和男性患者在CD和UC发病率和结局方面显示出从极早发 (very-early-onset, VEO) 和儿童到成人CD和UC发病的不同年龄之间的显著差异。

注：EIM, 肠外表现；pCD, 儿童CD；pIBD, 儿童IBD；pUC, 儿童UC；Tx, 治疗。

➤极早发型IBD的性别差异

极早发型IBD (Very-early-onset [VEO] IBD, VEO-IBD) 是儿童IBD (paediatric IBD, pIBD) 的一个子类别，指患者在6岁前被诊断的病例，占儿童IBD诊断的3-15.4%，并根据年龄又可分为：婴儿期发病型IBD (VEO-IBD中男孩比例更高 (63%)，但不同年龄亚组内性别分布差异不显著。加拿大一项回顾性研究显示，VEO-IBD女孩门诊和住院率均低于男孩，且男孩结肠切除术风险低于女孩。然而，VEO-IBD病例有限，地理和环境因素对性别差异影响仍需进一步探讨。

➤儿童及青少年IBD的性别差异

pIBD患者在全球范围内发病率存在显著地域差异，自20世纪50年代以来逐年上升。pIBD以青春期 (10-17.9岁) 发病高峰明显。大规模流行病学调查显示，CD在男孩中患病率和发病率均高于女孩 (男:女=1.34–6.5:1)，而UC在儿童期性别差异较小或不同文献报道差异不一。部分研究发现，青春期前UC发病率男女相似，而青春期后期男孩UC发病率上升。

➤pIBD肠外临床表现的性别差异

一项基于美国44家儿童医院行政数据库的横断面研究 (纳入5,782例住院儿童IBD患者) 发现：青春期女孩比男孩更易出现以下并发症：贫血，低白蛋白血症，情绪障碍，感染。青春期男孩则更易发生发育延迟 (生长迟缓、性发育滞后)。CD患者中，男孩营养不良率显著高于女孩。青春期前发病的IBD患者中，IBD通常伴有青春期延迟，但克罗恩病的青春期延迟发生率高于溃疡性结肠炎，表现为骨发育滞后，睾丸发育迟缓 (男孩) 以及乳房发育延迟或初潮推迟 (女孩)。CD患者更容易出现青春期生长突增延迟及性征发育滞后。

➤成人IBD的流行病学性别差异

IBD多在15-30岁确诊，患病率随年龄增长而上升，女性在50-54岁、男性在60-64岁达峰。全球女性IBD患病率略高 (57%)，西方国家成人克罗恩病女性发病占主导 (女:男=1.20: 1)，发病性别优势在青春期前后发生转换。东南亚及西太平洋地区，10-50岁男性克罗恩病患病率高于女性。溃疡性结肠炎方面，欧美及亚洲多数研究显示男性占多数，澳门及匈牙利队列发现女性占优。45岁以下溃疡性结肠炎无明显性别差异，45岁以上男性发病率上升。克罗恩病由男性主导转为女性主导，溃疡性结肠炎则相反，此变化多见于青春期及绝经前后，提示性激素参与发病。不同地区性别分布差异亦提示环境因素作用。

➤成人IBD肠外临床表现的性别差异

IBD肠外表现常见，累及关节、皮肤、眼及肝胆系统。多项研究提示女性IBD患者肠外表现更多，尤其皮肤和关节症状，男性克罗恩病患者骨量减少更常见。结节性红斑女性更易发生，原发性硬化性胆管炎男性溃疡性结肠炎患者更高，强直性脊柱炎多见于男性克罗恩病。结直肠癌风险男性IBD患者较女性高60%。心血管疾病风险则女性IBD患者更高。治疗应答方面，女性更易发生硫唑嘌呤不耐受、生物制剂超敏反应及副作用，药物持久性较差，易转用激素治疗。

➤IBD疾病严重程度的性别差异

IBD的疾病管理需终身治疗，其严重程度分为缓解期、轻度、中度和重度。评估标准包括症状对患者生活质量的影响、炎症负荷及疾病进展。尽管研究提示IBD严重程度可能存在性别偏差，但结果常相互矛盾。

1. 儿童及青少年IBD的性别差异

pIBD的疾病表型较成人更严重，表现为更广泛、侵袭性更高的病程。加拿大一项基于人群的研究从管理健康数据中得出3404例IBD患者的队列，提示21岁的IBD女孩有更大的住院和急诊使用率的风险。一项对989名儿童患者进行的回顾性队列研究表明，女童克罗恩病患者有一个更沉重的病程，定义为更高的发病率，且手术风险高于男童。当在7,143名pIBD患者的人群研究中考虑年龄和性别时，只有患有VEO-UC的女孩与6岁以上的儿童患者相比，有较低的克罗恩病相关的门诊就诊、住院、急诊使用率和手术率。在患有VEO-CD的男孩和年龄较大的儿童患者 (男孩) 之间没有观察到差异。虽然克罗恩病患儿主要表现为回结肠型疾病，但性别与疾病部位和行为 (瘘管、狭窄) 无关。VEO-UC女童的门诊就诊率较低，而患VEO-UC的男童的手术风险低于患IBD的大龄儿童患者。VEO-UC患者的住院率高于大龄儿童患者，且性别无差异。荷兰对5,739例IBD患者进行的前瞻性研究发现，男性克罗恩病患者的回肠疾病发病率显著高于女性克罗恩病患者，而女性克罗恩病患者比男性患者;在溃疡性结肠炎中，女性的直肠炎发生率高于男性。

2. 成人IBD的性别差异

女性克罗恩病患者比男性更有可能出现更多的肠外表现。然而，研究表明，男性的手术率高于女性，手术的频率更高，包括狭窄成形术、小肠切除和回盲部切除术。相比之下，男性和女性在疾病活动度、炎症负荷、疾病进展、结肠切除术风险和住院方面无显著差异。尽管临床研究表明IBD的性别差异，尤其是克罗恩病的病程，但性别差异影响IBD严重程度的潜在机制仍有待研究。

四、性染色体与性激素在IBD中的作用

生物性别通过性染色体、性激素及生殖器官影响先天与适应性免疫功能，进而调节癌症、感染、自身免疫病及IBD等疾病的易感性，同时涉及上皮屏障、黏膜免疫、肠道菌群及环境因素。

➤性染色体在IBD发病机制中的作用

男性Y染色体上含有约100个基因，其中包括编码参与自身免疫性疾病和感染性疾病的免疫调节蛋白的基因。而X染色体上则携带超过1100个基因 (如模式识别受体、细胞因子受体、转录因子、非编码RNA)，多与免疫失衡疾病相关。图2 展示了目前已知性染色体及性激素在不同年龄阶段IBD发生和进展过程中的关联。

全基因组关联分析 (Genome-wide association studies, GWAS) 已鉴定出约300个与单基因型和多基因型IBD相关的遗传位点，其中部分位点位于性染色体上。目前发现的IBD相关性染色体位点多涉及X染色体相关基因，亦称X连锁基因。X连锁基因突变已被证实与IBD的多种临床表现相关，例如，NEMO突变可导致上皮屏障功能障碍。X连锁单基因病主要影响IBD的年轻患者。IBD相关X连锁基因疾病可影响男性和女性患者，但由于女性携带两条X染色体，其中一条突变可能被另一条正常基因拮抗，因此通常表现为较轻的临床表型。Y染色体上亦编码若干调控免疫反应的基因，但这些基因在IBD发病机制中的具体作用仍有待进一步研究。

图2. 性染色体和性激素在不同年龄阶段 IBD 发病与进展中的作用：a. X和Y性染色体编码了许多与免疫系统功能和调控相关的基因。X连锁免疫基因的单基因突变已被证实与IBD相关。b. 性激素在不同性别和年龄阶段波动显著，影响IBD的发病和病情严重程度。在IBD中，儿童早发病例常导致青春期发育延迟，而青春期后发病则会影响女性月经周期。c. 相反，临床和动物研究中，性激素治疗和补充的结果存在差异，这取决于性激素的类型和剂量、激素受体的分布情况及相关信号通路的活性。

➤性激素在IBD发病机制中的作用

雌激素、孕激素和雄激素除由性腺分泌，也在肝脏、脂肪、肠道黏膜少量合成，水平随性别、年龄及生理周期变化。性激素可调节肠道功能及IBD病程，青春期至成年早期水平最高，女性绝经期后显著下降。

研究发现，抗TNF治疗 (如Infliximab) 除改善炎症，还可提升患者体内性激素水平，促进青春期发育，提示炎症与激素水平相互影响。月经周期中的激素波动常导致IBD患者腹痛、恶心、便秘、腹胀等症状，尤以溃疡性结肠炎女性更明显。前列腺素E2在月经期升高，或加重炎症。

激素避孕药对月经期症状影响有限。一项病例-对照研究提示，女性内源性睾酮水平较高可降低克罗恩病风险，但对溃疡性结肠炎无显著作用。

➤性激素治疗在IBD发病机制中的作用

多项病例对照与队列研究提示，口服避孕药 (OCP) 使用增加女性IBD风险，荟萃分析显示风险上升 32%，其中 CD 增加 24%，UC增加 30%。2022 年一项大型研究发现，联合型 OCP (COCP) 使用时间越长，CD和UC风险随之上升。单用孕激素避孕药与UC风险轻度相关，注射避孕无明显作用，提示雌激素对CD影响更大，孕激素主要影响UC。

一项基于108,844名美国女性的回顾性队列研究发现，在绝经后女性中，激素替代治疗 (Hormone Replacement Therapy, HRT) 可增加UC风险，但对CD无影响。而子宫内膜异位症患者中 IBD 发病率也高于普通人群。此外，有研究显示，在绝经初期 (绝经后2年内) 使用HRT与IBD活动度下降及治疗更保守相关。提示高水平雌激素可能参与IBD的发病过程，但具体机制仍待进一步探讨。

男性方面，慢性炎症状态可降低男性睾酮水平。一项随访7年、纳入92名睾酮缺乏 (≤12.1 nmol/L) 且患CD男性的前瞻性研究发现，睾酮替代治疗可降低CD活动度、炎症标志物和中性粒细胞浸润。相反，一项针对31,842名新发前列腺癌男性的队列研究发现，接受雄激素剥夺治疗 (Androgen Deprivation Therapy, ADT) 的患者UC风险降低，而CD风险无显著差异。提示雄激素可能在IBD发病机制中发挥一定保护作用，需更多研究证实。

此外，关于跨性别与非二元性别 (Transgender and Non-Binary, TGNB) 人群的研究逐渐增多。加拿大与美国TGNB人群比例约为0.24%–2.7%。该群体常接受性别肯认激素治疗 (Gender-Affirming Hormone Therapy, GAHT)，包括青春期阻断剂 (Puberty Blockers) 和雌/雄激素补充。GAHT可能增加骨质疏松、腹盆腔疼痛、长QT综合征、血栓和感染等风险，均为IBD潜在危险因素。近期Hassan等对 23 名TGNB IBD患者的回顾性研究发现，CD 占比 (59.1%) 高于 UC (40.9%)，但GAHT未显著影响疾病活动度或复发。未来需大样本前瞻性研究，明确IBD与GAHT间的相互作用及IBD既有危险因素在TGNB群体中的表现。

➤IBD与生育力

女性IBD患者生育力变化：多项西方国家的研究发现，IBD尤其是CD女性患者的生育率轻度下降。瑞典一项大样本人群研究发现，IBD女性的生育率显著低于对照组，CD和IBDU患者生育率下降尤为明显，而UC患者影响较小。这种生育率下降多数源于心理社会因素 (如对遗传风险、药物致畸、经济负担的担忧)，而非生理性原因。仅有少数因肠道炎症、盆腔感染或手术影响生殖器结构而导致生殖能力下降。IBD相关手术会显著提高女性不孕风险，主要由于输卵管阻塞和盆腔粘连。

男性IBD患者生育力变化：IBD 男性患者生育率略降，CD 较明显，原因包括心理、营养不良、睾酮下降、性功能障碍及精液质量下降。柳氮磺吡啶对精子影响可逆，备孕前应停药。生物制剂和免疫调节剂对男性生育暂无显著不良影响，甲氨蝶呤在其他病种可致可逆性不育。手术可能影响性功能，尤其回肠储袋术后。

妊娠对IBD的影响：孕期孕激素与雌激素升高，促进抗炎免疫反应，有助于缓解IBD。多数指南建议，孕期生物制剂用至22-26周，病情活跃者可延至30-32周甚至全程。部分研究显示，UC患者孕期及产后复发率高于CD，且妊娠期病情波动与受孕时疾病状态密切相关。

五、IBD性别偏倚的潜在机制

愈来愈多证据表明性激素及其受体在IBD发生发展中发挥重要作用。除生殖系统外，性激素还可通过其受体广泛作用于胃肠道、造血及非造血细胞。主要的性激素受体包括雌激素受体(ERα、ERβ和G蛋白偶联雌激素受体GPER)、孕激素受体(PR-A、PR-B和PR-C) 及雄激素受体。此外，多种性激素受体基因存在可变剪接体，但其具体生物学功能尚待进一步阐明。性激素受体不仅介导基因组水平的调控，还可通过位于细胞膜上的非基因组信号通路，与生长因子受体协同作用，调节多种细胞功能。因此，性别相关的信号通路差异可能导致机体对炎症反应、组织修复及免疫调节的不同应答，增加IBD性别偏倚现象的复杂性。相关文献报道雌激素及其受体与IBD病理生理过程密切相关，三种雌激素受体均可在胶原纤维母细胞、血管平滑肌细胞、小动脉内皮细胞、肠神经元及胃肠黏膜上皮细胞中表达，提示性激素受体信号网络可能通过多种机制参与IBD的病理过程(图3)。

图3. 雌激素受体紊乱在炎症性肠病 (IBD) 性别差异中的作用：性激素通过与核受体家族成员相互作用，包括雌激素受体 (ERα和ERβ)、G 蛋白偶联雌激素受体 (GPER)、孕激素受体 (PR) 以及雄激素受体 (AR)，调节胃肠道功能。这些性激素受体既可作为转录因子直接调控靶基因表达，也可通过组装多蛋白复合物，启动或抑制基因转录，并参与表观遗传修饰。在健康个体的肠道组织中，ERβ是表达最丰富的雌激素受体。然而，在IBD患者中，雌激素受体的表达在不同性别间存在差异，且在女性患者中具有年龄依赖性。此外，无论是临床还是动物实验研究，ERα或ERβ缺失均会在结肠炎易感性方面导致男性与女性个体截然相反的结局。

➤雌激素在小鼠结肠炎模型中的生物学效应

多项小鼠结肠炎模型研究表明，性别对疾病严重程度具有显著影响，雄性小鼠普遍病情较重。雌激素，尤其是17β-雌二醇，在不同结肠炎模型中表现出不同的作用。在某些模型中，高剂量雌激素加重雌性小鼠的炎症反应，而在其他模型中，雌激素可减轻炎症、降低促炎细胞因子表达，并保护肠道屏障功能。

雌激素的生物效应主要通过三种受体介导：ERα、ERβ和GPER。其中，ERβ是肠道中表达最丰富的受体。研究显示，IBD患者尤其是年龄较大的女性克罗恩病患者中，ERβ表达降低，而ERα和GPER水平在男女患者中均有升高，但表现出年龄和性别的差异性表达模式。动物实验显示，缺失ERβ会加重雌性小鼠的黏膜损伤，而缺失ERα则在不同性别中表现出相反的疾病易感性。

此外，ERβ通过调控抗炎信号和细胞存活机制，如激活NLRP6，减少促炎细胞因子，有助于减轻肠道炎症。GPER激活也能提高雄性小鼠对结肠炎的耐受性。相比之下，关于孕激素和雄激素对 IBD 的作用研究较少，但已有证据显示睾酮和孕激素可能具有一定的保护作用。

➤IBD中肠道免疫功能的性别差异

肠道作为人体最大的免疫器官，包含先天免疫和适应性免疫细胞，维持肠黏膜稳态。肠道免疫系统的异常调控是IBD发病的重要原因。IBD患者中，先天免疫识别受体如TLR2、TLR4及CCR7表达升高，促进中性粒细胞募集和炎症因子产生。男性巨噬细胞和中性粒细胞的TLR4表达及炎症反应较女性更强烈，而睾酮则能降低巨噬细胞的TLR4和TNF水平。

IBD患者的T细胞中，ERα表达升高而ERβ降低，且ERβ阳性T细胞比例与疾病活动度及炎症指标呈负相关。IL-6可降低T细胞ERβ表达，抗TNF治疗有效的患者其外周T细胞ERβ蛋白表达较高。ERβ在Treg细胞中介导雌激素的抗炎作用，促进FOXP3表达及抗炎因子分泌。动物模型显示，ERβ信号通路的异常加重女性鼠肠道炎症，而激活ERβ能恢复Treg细胞功能并抑制效应T细胞的炎症浸润。相反，ERα在效应T细胞中缺失可促进Treg扩增，减少炎症因子，缓解小鼠结肠炎。

➤性别差异对肠上皮功能的影响

IBD的一个重要病理特征是肠上皮屏障功能受损，主要因炎症因子升高所致。肠上皮细胞表达多种性激素受体，包括雌激素受体 (ERα、ERβ、GPER) 和孕激素受体，而雄激素受体主要存在于肠间质细胞中。动物研究显示，抑制雄激素可增强雄性大鼠肠黏膜对炎症的抵抗力；而缺失ERβ的鼠结肠表现出类似IBD的异常形态和紧密连接破坏。雌激素处理可提高紧密连接蛋白 (如occludin、claudin以及ZO-1) 表达，增强肠屏障功能，并促进上皮干细胞增殖及肠黏膜修复。女性溃疡性结肠炎患者来源的类器官经雌激素处理后炎症因子减少，内质网应激缓解。在雄性HLA-B27转基因大鼠中，17β-雌二醇或ERβ激动剂治疗能恢复肠黏膜的通透性异常，缓解慢性腹泻。雌激素还可增加黏液细胞的黏液分泌，改善黏液的粘稠度和弹性。孕激素同样通过调控紧密连接蛋白和抑制氯离子分泌保护肠上皮屏障，并减轻炎症和内质网应激。虽然雄激素对肠上皮屏障的调控机制尚不明确，有研究提示雄激素促进雄鼠肠上皮干细胞增殖，同时通过下调骨形态发生蛋白信号通路抑制其分化。

➤性别差异与肠道菌群

肠道菌群通过维持肠粘膜结构、调节上皮屏障功能、提供能量、防御致病菌及调控免疫系统，对宿主生理有重要影响。菌群失调及其代谢产物则与IBD等疾病相关。克罗恩病患者的肠道菌群中，Firmicutes和Bacteroidetes丰度降低，Proteobacteria升高，且IBD患者肠道菌群表现出显著异质性，受遗传、免疫、屏障功能、环境、年龄、生活方式及性激素等多因素影响。

部分研究发现肠道菌群存在性别差异，女性菌群中Bilophila、Blautia丰度较高，男性中Veillonella、Methanobrevibacter较多。动物研究提示雄激素影响菌群组成，青春期后雄性菌群多样性降低，去势后趋于女性型。雌激素抑制部分致病菌，孕激素促进益生菌丰度，但菌群结构受性激素、遗传、环境等多因素共同调控。

总体来看，性激素通过调节免疫细胞功能、上皮屏障完整性及肠道菌群结构，参与IBD的发生发展，且性别与年龄是重要调节因素，为IBD性别差异性机制及潜在靶点提供理论依据。

六、IBD研究中纳入性别因素

性别是IBD研究中重要的生物学变量，应在研究设计、受试者招募、样本量估算、数据分析及结果解读等环节予以充分考虑。忽视性别因素易导致结论偏差，影响诊断、治疗和性别效应识别。目前 “性别 (sex)” 与 “性别认同 (gender)” 术语使用逐渐规范，但认知和应用仍不充分，研究应在设计阶段明确界定，确保研究聚焦清晰。

IBD性别效应研究常用方法学设计和析因设计，后者更适合探索干预措施的性别差异。

在临床研究中，需在设计阶段明确可能干扰性别效应的混杂因素，如年龄、吸烟、发病年龄、环境、生殖发育阶段及激素治疗等，避免偏倚。此外，青春期的性激素水平变化、中枢神经系统发育及第二性征形成均可能影响IBD病程，需作为纳排标准依据。纵向研究亦应关注生殖史，孕期激素水平波动可能调节IBD表现，影响随访数据可靠性。

基础与转化研究中，动物模型仍是探究性别差异的关键工具，如性激素干预、性激素受体敲除模型及“四核心基因型 (four-core genotype, FCG)”小鼠模型，可区分性染色体和性激素效应。细胞系虽便于操作，但多来源于单一性别，缺乏性激素响应特性，且单一供体来源限制了性别、遗传与环境因素间差异识别。相比之下，外植体、类器官及外周血单个核细胞 (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 模型可部分弥补细胞系局限，但仍存在微生态和黏膜免疫互作缺陷。

性别差异研究须合理估算样本量，兼顾不同性别IBD患病率、主要效应及交互作用强度，尤其在跨性别人群中面临样本基数和设计挑战。近年来，政府和资助机构要求在生物医学研究中纳入性别变量，IBD领域相关研究显著增加，但仍存在设计、分析和术语混用等问题，导致结果不一致甚至相互矛盾。

IBD的病因复杂，受年龄、遗传、性激素、微生态及环境等多因素影响，任何研究均难以全面囊括所有变量，因此在设计与解读中须明确研究局限，避免误导。此外，性激素通过作用于胃肠道免疫细胞、微生态及宿主互作等机制，调节IBD的发生发展，但单一维度研究 (如仅关注免疫细胞或微生态) 存在局限，需谨慎解读性别差异结果。现有研究中，性激素相关术语使用混乱亦常见，如将雌激素 (oestrogen) 与雌二醇 (oestradiol)、雄激素 (androgen) 与睾酮 (testosterone) 混用，忽视不同激素形式的生物活性及随年龄变化的动态特征。此外，仅检测总激素水平而未评估游离激素或目标细胞内协同调控因子，也可能低估性激素的真实生物学效应。

随着大数据、生物信息学和多组学手段的发展，IBD领域逐渐具备整合电子病历、公共健康数据及多维生物标志物信息，系统挖掘性别差异的新途径。未来基于大数据及AI算法的分析有望揭示IBD性别差异在发病机制、临床表现、治疗反应及预后预测中的作用，弥补长期以来性别医学证据不足的现状，推动个性化精准医疗实践。

总结

现有证据表明，性别因素在IBD的发病机制、流行病学、临床过程及结局中均存在差异。多项研究显示，性别相关因素可影响IBD的遗传易感性、免疫反应紊乱、黏膜屏障功能、环境暴露及肠道菌群失衡等风险因素。因此，在IBD研究中将性别作为生物学变量纳入研究设计与数据分析，不仅有助于减少现有研究结果的不一致性，拓展对IBD发病机制和管理策略的理解，也有助于提升研究成果的普适性，最终改善患者预后。

致谢

北京大学第一医院 文语晨

中南大学湘雅三医院 王思丹

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

参考文献

1. Tshikudi DM, Bernstein CN, Mishra S, Ghia JE, Armstrong HK. Influence of biological sex in inflammatory bowel diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Published online February 17, 2025. doi:10.1038/s41575-025-01038-y

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来源：医脉通消化科一点号