育见前沿 | 个体化诊疗方案对反复种植失败（RIF）患者临床结局的影响：一项单中心回顾性队列研究

摘要：中信湘雅生殖与遗传专科医院副院长，生殖中心主任；副主任医师、博士、硕士研究生导师；湖南省医学会生殖医学专业委员会副主任委员；中华医学会生殖医学专业委员会青年委员；中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会常务委员；妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会常务委员；中国

龚斐

中信湘雅生殖与遗传专科医院副院长，生殖中心主任；副主任医师、博士、硕士研究生导师；湖南省医学会生殖医学专业委员会副主任委员；中华医学会生殖医学专业委员会青年委员；中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会常务委员；妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会常务委员；中国医疗保健国际交流促进会妇产分会委员会委员；湖南省健康服务业协会生殖健康管理分会党务副理事长；湖南省医院协会医院评审与考核专业委员会委员；作为主要完成人先后参与了多项国家自然科学基金重点项目，863和973等多项国家级课题的研究，发表SCI论文100余篇。

2025年02月，中信湘雅内膜科研团队于生殖领域影响力期刊BJOG（IF=4.8，中科院Q1）上发表了一篇题为Effect of Comprehensive Individualised Interventions on the Clinical Outcomes of Patients With Recurrent Implantation Failure: A Single-Centre Retrospective Cohort Study的文章。本项回顾性研究收集了2016年6月至2022年12月间中信湘雅2 004例接受种植窗（window of implantation, WOI）子宫内膜活检的反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）患者，其中1 876例完成了胚胎移植，最终有1 546例符合纳排标准并被纳入分析。综合评估发现，通过制定个体化冻融胚胎移植（individualised frozen embryo transfers, iFET）方案并进行相应的周期管理，整体RIF患者累积持续妊娠率可达58.0%[1]

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背景与研究目的

辅助生殖治疗领域发展迅速，单周期胚胎移植的活产率达到了40%~60%。然而，仍有患者会出现RIF的情况。尽管对于RIF的定义尚存争议，但无论是母体因素还是胚胎因素导致RIF，生殖科医生都会高度重视，积极采取应对措施[1]。

最新的《反复种植失败专家共识指南（2023年）》所推荐的评估方法和干预措施仍存在局限性，主要是因为相关推荐的证据等级相对较低[1]。此外，目前的处理策略缺乏高质量研究的支持，高质量研究相对匮乏在很大程度上归因于两个因素。第一个因素是开展随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）存在困难；第二个因素是难以控制所有可能导致种植失败的因素，这表现为RIF患者群体中存在多种混杂机制，且不同患者的机制也可能有所不同。因此，传统的治疗方案很难满足RIF患者的精准治疗需求[1]。

中信湘雅自内膜科研团队建立以来，始终致力于探索RIF的潜在机制分类，并创新性地建立了四大评估体系：通过子宫内膜活检分析WOI、检测CD138炎症因子、绘制免疫细胞图谱、筛查菌群平衡，系统揭示了失败机制[1，3-7]。本研究旨在评估对RIF患者的种植失败机制进行分类后，实施综合个体化干预措施的临床价值。

研究方法

1. 研究环境与对象群体：本次回顾性队列研究，收集了2016年6月至2022年12 月期间自然周期中RIF患者排卵后第7天的子宫内膜样本。纳入标准是经历≥3次非植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing, PGT）胚胎移植失败或经历≥2次PGT胚胎移植失败，且仍有可冷冻胚胎的患者；排除标准是中重度宫腔粘连、未经治疗的输卵管积水、子宫肌瘤、子宫畸形及夫妻双方存在染色体或基因异常的患者。

2. 研究方案：符合纳排标准的患者在进行冷冻胚胎移植前需经历一个排卵监测周期。所有患者均在排卵后的第7天接受了子宫内膜活检，随后进行了子宫内膜组织学分期、子宫内膜CD138计数、子宫内膜免疫细胞比例测定及子宫内膜微生物群检测。相关参考标准是：若子宫内膜组织学分期与活检时间相差超过2 d，则被定义为WOI偏移；子宫内膜CD138计数≥1被定义为WOI CD138阳性；若子宫内膜免疫细胞中任何一种类型的免疫细胞比例出现异常，即被定义为子宫内膜免疫细胞比例异常；子宫内膜微生物组分析（endometrial microbiome analysis, EMMA）/慢性子宫内膜炎主要病原体分析（analysis of the leading infectious causes of endometritis, ALICE）被用作微生物检测平台。

3. 子宫内膜准备：在对上述各项评估结果进行综合分析后，制定并进行了iFET方案并进行了相应的周期管理。

对于RIF且WOI偏移的患者，采用将移植日期推迟1~2 d的个体化管理方式；对于WOI CD138 阳性的患者，在接受抗生素治疗后再进行冷冻胚胎移植；对于子宫内膜免疫细胞比例异常的患者：对于子宫自然杀伤细胞（uterine natural killer cells, uNK）数量升高的患者，采用地塞米松宫腔灌注治疗；而对于uNK 细胞数量降低的患者，则采用人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）宫腔灌注治疗；对于子宫内膜CD163/CD68阳性的患者，采用富血小板血浆宫腔灌注治疗；对于Foxp3表达降低的患者，则采用注射免疫球蛋白进行治疗；根据子宫内膜EMMA/ALICE的检测结果，若发现异常细菌，则给予抗生素治疗。如果阴道乳酸杆菌比例异常或微生物数量过低，则补充阴道乳酸杆菌；若子宫内膜检测结果为阴性，则进行经验性治疗；对于不明原因RIF患者，则采用经验性治疗方法（如调整子宫内膜准备方案，并使用阿司匹林和肝素）。

4. 主、次要终点：主要终点包括持续妊娠、累积持续妊娠率；次要终点包括临床妊娠、早期流产。

研究结果

在研究期间，共有2 004名患者接受了子宫内膜活检，在完成胚胎移植的1 876名RIF患者中有1 546名符合纳入标准并被纳入分析。

RIF患者中WOI偏移的发生率为34.0%（525/1 546）。在iFET后，存在WOI偏移的患者的临床妊娠率（62.2%比37%，P种植率（50.4%比32.3%，P持续妊娠率（54.4%比30.4%，P及累积持续妊娠率（64.1%比34.5%，P均高于接受经验性治疗的不明原因RIF患者。但两组的首次iFET后的早期流产率差异无统计学意义（11.6%比12.3%，P=0.758），详见表1。

RIF患者中WOI CD138阳性患者占比是9.3%（144/1 546）。在iFET后，WOI CD138 阳性患者的临床妊娠率（54.1%比37%，P种植率（44.6%比32.3%，P持续妊娠率（43.0%比30.4%，P累积持续妊娠率（57.6%比34.5%，P均高于接受经验性治疗的不明原因RIF患者。但两组的首次iFET后的早期流产率差异无统计学意义（19.2%比12.3%，P=0.138），详见表2。

RIF患者中免疫细胞比例异常的发生率约为7.5%（116/1 546）。在iFET后，尽管免疫细胞比例异常患者的临床妊娠率（47.4%比37%，P=0.486）、种植率（41.6%比32.3%，P=0.586）、早期流产率（12.7%比12.3%，P=0.793）及持续妊娠率（40.5%比30.4%，P=0.491）与均高于接受经验性治疗的不明原因RIF患者相比差异并无统计学意义，但前者的累积持续妊娠率更高（55.1%比34.5%，P=0.023），详见表3。

在接受子宫内膜微生物群检测的 4.1%（63/1 546）的患者中，9.5%（6/63）的患者检测出致病菌呈阳性，3.2%（2/63）的患者检测出异常菌群比例，84.1%（53/63）的患者检测出微生物数量偏低。研究发现，在iFET后，子宫内膜微生物群检测组与接受经验性治疗的不明原因RIF患者在临床妊娠率（30.1%比37%，P=0.189）、种植率（26.2%比32.3%，P=0.150）、早期流产率（21%比12.3%，P=0.113）、持续妊娠率（23.8%比30.4%，P=0.17）或累积持续妊娠率（38%比34.5%， P=0.911）方面的差异均无统计学意义。

在所有患者中，32.4%（501/1 546）的患者至少存在2项异常指标：如WOI偏移、CD138 阳性和/或免疫细胞比例异常。在进行iFET后，至少有2项异常指标的患者的累积持续妊娠率为 64.2%（322/501），高于接受经验性治疗的不明原因RIF患者（34.5%）；综合评估发现，通过iFET方案治疗后整体RIF患者累积持续妊娠率可达58.0%，，详见图1。

研究结论

本研究表明，想要改善RIF的治疗效果，关键在于明确种植失败的机制并加以分类，这对制定个体化治疗方案起着至关重要的作用。综合的个体化干预措施似乎与临床结果的改善相关，但还需要进一步研究来证实其有效性。本研究也为未来的前瞻性对照研究奠定了基础，以便验证这些发现，并探究RIF背后的机制。

本研究对于理清RIF治疗管理路径与提高治疗管理效率方面具有重要指导意义，这也符合标准化治疗转向精准化治疗的时代发展需求，为更多家庭带来生育希望。

参考文献

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[1] Li Y, Zhao Q, Fan X, et al. Effect of comprehensive individualised interventions on the clinical outcomes of patients with recurrent implantation failure: a single-centre retrospective cohort study[J]. BJOG, 2025. DOI: 10.1111/1471-0528.18093.

[2] ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure, Cimadomo D, Santos MJDL, et al. ESHRE good practice recommendations on recurrent implantation failure [J]. Hum Reprod Open, 2023, 2023(3): hoad023. DOI: 10.1093/hropen/hoad023.

[3] Fan X, Li X, Li Y, et al. Endometrial CD138 count appears to be a negative prognostic indicator for patients who have experienced previous embryo transfer failure[J]. Fertil Steril, 2019, 112(6): 1103-1111. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.08.006.

[4] Li Y, Li XF, Liao JN, et al. Clinical value of histologic endometrial dating for personalized frozen-thawed embryo transfer in patients with repeated implantation failure in natural cycles[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2020, 20(1): 527. DOI: 10.1186/s12884-020-03217-y.

[5] Li Y, Wen Q, Hu J, et al. Histological endometrial dating: a reliable tool for personalized frozen-thawed embryo transfer in patients with repeated implantation failure in natural cycles[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2023, 23(1): 199. DOI: 10.1186/s12884-023-05512-w.

[6] Fan X, Yang Y, Wen Q, et al. CD19 and intraglandular CD163-positivity as prognostic indicators of pregnancy outcome in CD138-negative women with a previous fresh-embryo-transfer failure[J]. J Reprod Immunol, 2021, 147: 103362. DOI: 10.1016/j.jri.2021.103362.

[7] Fan X, Zhao Q, Li Y, et al. Immune profiling and RNA-seq uncover the cause of partial unexplained recurrent implantation failure[J]. Int Immunopharmacol, 2023, 121: 110513. DOI: 10.1016/j.intimp.2023.110513.

排版：晓敏

审核：宋箐