摘要:近期,一款极具突破性的新型CAR-T细胞疗法——“BCMA-BBZ-OX40 CAR-T”重磅登场,迅速引发全球广泛关注,更是荣登权威的《免疫治疗癌症杂志》,闪耀于医学研究的璀璨舞台!
近期,一款极具突破性的新型CAR-T细胞疗法——“BCMA-BBZ-OX40 CAR-T”重磅登场,迅速引发全球广泛关注,更是荣登权威的《免疫治疗癌症杂志》,闪耀于医学研究的璀璨舞台!
这款疗法可不简单,它是独立表达OX40(BCMA-BBZ-OX40)的4-1BB共刺激B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T细胞疗法,拥有两种先进的制造模式,既可以采用传统制造工艺(Tradition CART),也能借助即时制造平台(Instan CART),如同为抗癌征程配备了双引擎,火力全开!令人振奋的是,目前BCMA-BBZ-OX40 CAR-T已在中国北京成功完成了临床研究,这无疑是抗癌之战中的一场重大胜利!入组的22名多发性骨髓瘤患者,竟然齐刷刷地实现了最佳总体反应率100%的佳绩,这一成绩堪称奇迹,为无数深受癌痛折磨的患者带来了新的希望!
抗癌领域的好消息可不止这一个!近期除了这款CAR-T疗法外,还有多款新型CAR-T疗法相继惊艳问世。它们犹如一把把利剑,精准地瞄准骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌等多种血液肿瘤及实体肿瘤,接下来,全球肿瘤医生网小编就为大家简单介绍一下,以供癌友们参考,助力大家披荆斩棘,战胜病魔!
▲截图源自“PMC”
一、即时制造平台赋能新型CAR-T细胞,对多发性骨髓瘤发起猛攻,实现100%总体缓解率
《免疫治疗癌症杂志》报道的这项针对复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的研究,共纳入22例患者,患者中位年龄为62.5岁(范围45.0-78.0岁),既往均接受过中位三线治疗(范围2-7线)。其中15名患者(68%)对免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单克隆抗体耐药,属于三类耐药患者。同时,50%(11/22)的患者具有高风险细胞遗传学特征,36%(8/22)的患者患有髓外疾病。
全部入组患者均成功接受了BCMA-BBZ-OX40 CAR-T细胞治疗,其中15名(68%)患者采用传统制造工艺的Tradition CART,7名(32%)患者采用即时制造平台的Instan CART(图1A)。Tradition CART组从开始制造到最终产品的中位时间为10天(范围8-13天),从开始制造到细胞输注的中位时间为17天(范围13-42天);与之相比,Instan CART组从开始制造到最终产品的时间为3天(p
研究结果表明,22例复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的最佳总体缓解率(ORR)达到100%,其中64%(14/22)的患者达到完全缓解(CR)或严格的完全反应。在高危细胞遗传学和髓外疾病患者中,最佳总体反应率同样为100%。具体而言,11例高危细胞遗传学患者中,6例(55%)达到完全反应或严格的完全反应;8例髓外疾病患者中,3例(38%)达到完全反应或严格的完全反应(详见下图)。
▲图源“J Immunother Cancer”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除、
另外,中位无进展生存期(PFS)为12.0个月(95%CI:7.7-16.3个月)(详见下图C),中位总生存期为16.6个月(95%CI:12.6-20.6个月)(详见下图D)。
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二、美国获批上市的axi-cel CAR-T暴击非霍奇金淋巴瘤,总生存率达75%
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已证实对复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者具有良好疗效,为患者带来了长期缓解的希望。
全球知名的《血癌杂志》曾发表过一项关于侵袭性非霍奇金淋巴瘤经axi-cel治疗前后的代谢PET/CT分析报告。axi-cel(Yescarta,axicabtageneciloleucel)是一款针对CD19的转基因自体CAR-T细胞疗法,于2017年10月18日获得美国FDA批准,用于治疗复发或难治性(R/R)弥漫大B细胞淋巴瘤/滤泡细胞淋巴瘤。
此次研究共纳入69例年龄≥18岁的非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者,这些患者均接受axi-celCAR-T疗法治疗。在CAR-T输注前,分别于中位时间46天和7天,在白细胞采集前以及淋巴细胞清除化疗前(pre-LD)进行PET/CT扫描。研究的中位随访时间为13.3个月(四分位距为4.7-18.0个月)。
结果显示:入组患者的总生存期(OS)率在6个月时为75%,12个月时为65%,18个月时为42%。无事件生存期(EFS)率在6个月时为43%,12个月时为39%,18个月时为37%。
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特别值得关注的是,其中有一例患者在接受CAR-T治疗后,不存在任何风险因素(风险评分为0),在最后一次随访时,该患者依然存活且病情未进展。下图展示了该患者在白细胞分离术(pre-leuk)、淋巴细胞清除化疗(pre-LD)前的冠状融合PET/CT(左)和最大投影图像(右)PET/CT成像以及总肿瘤体积分析情况。
三、CAR-GPC3 T细胞+局部治疗强强联合,晚期肝细胞癌患者总生存期奇迹般超8年
迄今为止,CAR-T细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤的治疗上,取得了显著突破。然而,在实体瘤治疗领域,由于免疫抑制性的肿瘤微环境以及T细胞浸润程度低等因素的限制,其成效仍较为有限。为此,近年来各国研究人员致力于探索能够减轻肿瘤抗原异质性、规避免疫抑制的策略,期望将CAR-T细胞疗法成功应用于实体瘤治疗。值得欣慰的是,近期《CancerCommunications》报道了两例令人瞩目的案例,展现了CAR-GPC3 T细胞疗法在晚期HCC(肝癌)治疗中的卓越成效,这两例患者的总生存期均已超过8年。
患者A是一位50岁的乙肝硬化男性患者,2014年12月,根据中国肝癌分期(CNLC)诊断为肝细胞癌(HCC),肝功能分级为Child-PughA级。在两次经导管动脉化疗栓塞术(TACE)后,病情获得部分缓解(PR),之后于2015年3月,接受微波消融(MWA)根治性治疗。但令人遗憾的是,之后该患者病情迅速恶化,微波消融(MWA)治疗6周内,便发展为下腔静脉癌栓(IVCTT)(详见下图B)。鉴于经济因素,患者拒绝接受全身治疗,遂入组参与CAR-T临床试验(NCT02395250)。入组后,先后接受微波消融(MWA)对肝脏病变进行挽救性治疗,同时采用伽玛刀放射外科(GKRS)治疗IVCTT(详见下图C)。之后,患者接受CAR-GPC3 T细胞回输,累计注射7.10×10⁸个CAR-GPC3 T细胞。
▲图源“Cancer Commun (Lond)”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除
结果显示:甲胎蛋白(AFP)在第14天,便从1210ng/mL迅速降至121ng/mL,并在随后两个月内逐步恢复至正常范围(详见下图)。
注射CAR-GPC3 T细胞后,未出现肿瘤复发迹象(详见下图)。在未接受任何后续治疗的情况下,患者已超过5年未检测到癌症,总生存期(OS)超过8年。2022年11月,患者在当地医院接受包括肝脏超声及AFP检测在内的最新检查,结果均显示无肿瘤复发,AFP水平正常。
▼患者A接受CAR-GPC3 T细胞治疗后,随访期间的肝脏磁共振成像(MRI)图像
注:
①红色箭头表示治疗后的坏死肿瘤。
②在这些图像中未见明显病灶:第12个月(2016年8月)、第22个月(2017年6月)、第35个月(2018年7月)、第45个月(2019年5月)、第57个月(2020年5月)、第70个月(2021年6月)。
患者B是一位54岁的男性乙肝硬化患者,根据中国肝癌分期(CNLC)诊断为Ib期肝细胞癌(HCC),Child-PughA级。患者于2014年12月接受了肿瘤切除手术。但遗憾的是,术后6周肿瘤在手术切缘复发。2015年2月~6月期间,患者先后接受了1次经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、2次微波消融(MWA),以治疗复发肿瘤。但肿瘤仍未得到有效控制,2015年7月,磁共振成像(MRI)显示病情迅速进展,出现肝脏多灶性病变、下腔静脉癌栓(IVCTT)(详见下图F)、腹膜后淋巴结转移(LM)。患者随后接受了伽玛刀放射外科(GKRS)治疗IVCTT,以及另外2次微波消融(MWA)作为挽救治疗,治疗肝脏多发病变(详见下图G)。之后因经济原因未选择针对病情进展的全身治疗,遂入组参与CAR-T临床试验。入组后接受了两轮总剂量达51.80×10⁸个的CAR-GPC3 T细胞输注治疗。
结果显示:初次输注2周后,腹膜后淋巴结转移(LM)开始缩小,病变短轴和长轴直径分别缩小了5.2%、4.5%。最后一次输注CAR-GPC3 T细胞后,靶病变短轴进一步缩小(第7次输注后第7天缩小7.4%)(详见下图H)。
与此同时,当CAR-GPC3 T细胞在最后一次输注后达到峰值扩增时,甲胎蛋白(AFP)水平下降了56.6%(从1301ng/mL降至565ng/mL)(详见下图)。
依据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST;版本1.1),患者病情在7个月内保持疾病稳定(SD)。然而,考虑到2016年6月,MRI显示AFP升高且腹膜后LM扩大,故患者于2016年7月,再次接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗,以切除靶病变。术后AFP水平逐渐下降至正常范围,此后患者一直处于无癌状态(详见下图)。值得一提的是,此后患者在未接受任何后续抗癌治疗的情况下,无病生存状态已超过5年,总生存期(OS)同样超过8年。更为惊喜的是,在2023年3月的最后一次电话随访中,患者B反馈身体状况依然良好。
▼患者B接受CAR-GPC3 T细胞治疗后,随访期间的肝脏磁共振成像(MRI)图像
注:
①红色箭头所指为治疗后的坏死肿瘤。
②在这些图像中未见明显病灶:第8个月(2016年9月)、第20个月(2017年9月)、第30个月(2018年7月)、第44个月(2019年9月)、第57个月(2020年10月)、第70个月(2021年11月)。
四、小编寄语
十二年前,急性淋巴细胞白血病患儿Emily Whitehead在接受CAR-T细胞疗法治疗后,获得临床治愈,并存活至今的案例让CAR-T细胞在抗癌领域一战成名!如今,我们很欣慰的看到,全球已有12款CAR-T产品获批上市,为无数饱受疾病折磨的血液肿瘤患者带来了新的希望与曙光!
更加欣慰的是,各国都纷纷加入CAR-T研发大军中,截至2023年,全球免疫细胞的临床研究项目已超2000项(ClinicalTrials.gov),其中仅CAR-T疗法一项就占据了近半数以上,这也彰显了CAR-T疗法在抗癌领域的广阔应用前景。而且近年来,研究人员不断更新CAR-T的新技术、发现新的靶点,尝试将其用于实体瘤治疗领域,并取得了不俗的成绩。除了本文提到的CAR-T治疗后,肝细胞癌患者生存超8年的案例外,更有一例神经母细胞瘤患者奇迹生存超18年!全球肿瘤医学部小编希望CAR-T疗法可以早日突破价格和实体瘤治疗瓶颈,让越来越多的癌症患者获益,助其降低复发风险、实现长期带瘤生存的美好愿景!
五、参考资料
[1]Wang T,et al.BCMA-BBZ-OX40 CAR-T Therapy Using an Instant Manufacturing Platform in Multiple Myeloma. J Immunother Cancer. 2024 Sep 23;12(9):e009476.
[2]Breen W G,et al.Metabolic PET/CT analysis of aggressive Non-Hodgkin lymphoma prior to Axicabtagene Ciloleucel CAR-T infusion: predictors of progressive disease, survival, and toxicity[J]. Blood cancer journal, 2023, 13(1): 127.
[3]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9):1064-1068.
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