摘要：近期，一款极具突破性的新型CAR-T细胞疗法——“BCMA-BBZ-OX40 CAR-T”重磅登场，迅速引发全球广泛关注，更是荣登权威的《免疫治疗癌症杂志》，闪耀于医学研究的璀璨舞台！
近期，一款极具突破性的新型CAR-T细胞疗法——“BCMA-BBZ-OX40 CAR-T”重磅登场，迅速引发全球广泛关注，更是荣登权威的《免疫治疗癌症杂志》，闪耀于医学研究的璀璨舞台！
这款疗法可不简单，它是独立表达OX40（BCMA-BBZ-OX40）的4-1BB共刺激B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞疗法，拥有两种先进的制造模式，既可以采用传统制造工艺（Tradition CART），也能借助即时制造平台（Instan CART），如同为抗癌征程配备了双引擎，火力全开！令人振奋的是，目前BCMA-BBZ-OX40 CAR-T已在中国北京成功完成了临床研究，这无疑是抗癌之战中的一场重大胜利！入组的22名多发性骨髓瘤患者，竟然齐刷刷地实现了最佳总体反应率100%的佳绩，这一成绩堪称奇迹，为无数深受癌痛折磨的患者带来了新的希望！
抗癌领域的好消息可不止这一个！近期除了这款CAR-T疗法外，还有多款新型CAR-T疗法相继惊艳问世。它们犹如一把把利剑，精准地瞄准骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌等多种血液肿瘤及实体肿瘤，接下来，全球肿瘤医生网小编就为大家简单介绍一下，以供癌友们参考，助力大家披荆斩棘，战胜病魔！
▲截图源自“PMC”
一、即时制造平台赋能新型CAR-T细胞，对多发性骨髓瘤发起猛攻，实现100%总体缓解率
《免疫治疗癌症杂志》报道的这项针对复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的研究，共纳入22例患者，患者中位年龄为62.5岁（范围45.0-78.0岁），既往均接受过中位三线治疗（范围2-7线）。其中15名患者（68%）对免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单克隆抗体耐药，属于三类耐药患者。同时，50%（11/22）的患者具有高风险细胞遗传学特征，36%（8/22）的患者患有髓外疾病。
全部入组患者均成功接受了BCMA-BBZ-OX40 CAR-T细胞治疗，其中15名（68%）患者采用传统制造工艺的Tradition CART，7名（32%）患者采用即时制造平台的Instan CART（图1A）。Tradition CART组从开始制造到最终产品的中位时间为10天（范围8-13天），从开始制造到细胞输注的中位时间为17天（范围13-42天）；与之相比，Instan CART组从开始制造到最终产品的时间为3天（p
研究结果表明，22例复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的最佳总体缓解率（ORR）达到100%，其中64%（14/22）的患者达到完全缓解（CR）或严格的完全反应。在高危细胞遗传学和髓外疾病患者中，最佳总体反应率同样为100%。具体而言，11例高危细胞遗传学患者中，6例（55%）达到完全反应或严格的完全反应；8例髓外疾病患者中，3例（38%）达到完全反应或严格的完全反应（详见下图）。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除、
另外，中位无进展生存期（PFS）为12.0个月（95%CI：7.7-16.3个月）（详见下图C），中位总生存期为16.6个月（95%CI：12.6-20.6个月）（详见下图D）。
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二、美国获批上市的axi-cel CAR-T暴击非霍奇金淋巴瘤，总生存率达75%
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已证实对复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者具有良好疗效，为患者带来了长期缓解的希望。
全球知名的《血癌杂志》曾发表过一项关于侵袭性非霍奇金淋巴瘤经axi-cel治疗前后的代谢PET/CT分析报告。axi-cel（Yescarta，axicabtageneciloleucel）是一款针对CD19的转基因自体CAR-T细胞疗法，于2017年10月18日获得美国FDA批准，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤/滤泡细胞淋巴瘤。
此次研究共纳入69例年龄≥18岁的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，这些患者均接受axi-celCAR-T疗法治疗。在CAR-T输注前，分别于中位时间46天和7天，在白细胞采集前以及淋巴细胞清除化疗前（pre-LD）进行PET/CT扫描。研究的中位随访时间为13.3个月（四分位距为4.7-18.0个月）。
结果显示：入组患者的总生存期（OS）率在6个月时为75%，12个月时为65%，18个月时为42%。无事件生存期（EFS）率在6个月时为43%，12个月时为39%，18个月时为37%。
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特别值得关注的是，其中有一例患者在接受CAR-T治疗后，不存在任何风险因素（风险评分为0），在最后一次随访时，该患者依然存活且病情未进展。下图展示了该患者在白细胞分离术（pre-leuk）、淋巴细胞清除化疗（pre-LD）前的冠状融合PET/CT（左）和最大投影图像（右）PET/CT成像以及总肿瘤体积分析情况。
三、CAR-GPC3 T细胞+局部治疗强强联合，晚期肝细胞癌患者总生存期奇迹般超8年
迄今为止，CAR-T细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤的治疗上，取得了显著突破。然而，在实体瘤治疗领域，由于免疫抑制性的肿瘤微环境以及T细胞浸润程度低等因素的限制，其成效仍较为有限。为此，近年来各国研究人员致力于探索能够减轻肿瘤抗原异质性、规避免疫抑制的策略，期望将CAR-T细胞疗法成功应用于实体瘤治疗。值得欣慰的是，近期《CancerCommunications》报道了两例令人瞩目的案例，展现了CAR-GPC3 T细胞疗法在晚期HCC（肝癌）治疗中的卓越成效，这两例患者的总生存期均已超过8年。
患者A是一位50岁的乙肝硬化男性患者，2014年12月，根据中国肝癌分期（CNLC）诊断为肝细胞癌（HCC），肝功能分级为Child-PughA级。在两次经导管动脉化疗栓塞术（TACE）后，病情获得部分缓解（PR），之后于2015年3月，接受微波消融（MWA）根治性治疗。但令人遗憾的是，之后该患者病情迅速恶化，微波消融（MWA）治疗6周内，便发展为下腔静脉癌栓（IVCTT）（详见下图B）。鉴于经济因素，患者拒绝接受全身治疗，遂入组参与CAR-T临床试验（NCT02395250）。入组后，先后接受微波消融（MWA）对肝脏病变进行挽救性治疗，同时采用伽玛刀放射外科（GKRS）治疗IVCTT（详见下图C）。之后，患者接受CAR-GPC3 T细胞回输，累计注射7.10×10⁸个CAR-GPC3 T细胞。
▲图源“Cancer Commun (Lond)”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
结果显示：甲胎蛋白（AFP）在第14天，便从1210ng/mL迅速降至121ng/mL，并在随后两个月内逐步恢复至正常范围（详见下图）。
注射CAR-GPC3 T细胞后，未出现肿瘤复发迹象（详见下图）。在未接受任何后续治疗的情况下，患者已超过5年未检测到癌症，总生存期（OS）超过8年。2022年11月，患者在当地医院接受包括肝脏超声及AFP检测在内的最新检查，结果均显示无肿瘤复发，AFP水平正常。
▼患者A接受CAR-GPC3 T细胞治疗后，随访期间的肝脏磁共振成像（MRI）图像
注：
①红色箭头表示治疗后的坏死肿瘤。
②在这些图像中未见明显病灶：第12个月（2016年8月）、第22个月（2017年6月）、第35个月（2018年7月）、第45个月（2019年5月）、第57个月（2020年5月）、第70个月（2021年6月）。
患者B是一位54岁的男性乙肝硬化患者，根据中国肝癌分期（CNLC）诊断为Ib期肝细胞癌（HCC），Child-PughA级。患者于2014年12月接受了肿瘤切除手术。但遗憾的是，术后6周肿瘤在手术切缘复发。2015年2月~6月期间，患者先后接受了1次经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、2次微波消融（MWA），以治疗复发肿瘤。但肿瘤仍未得到有效控制，2015年7月，磁共振成像（MRI）显示病情迅速进展，出现肝脏多灶性病变、下腔静脉癌栓（IVCTT）（详见下图F）、腹膜后淋巴结转移（LM）。患者随后接受了伽玛刀放射外科（GKRS）治疗IVCTT，以及另外2次微波消融（MWA）作为挽救治疗，治疗肝脏多发病变（详见下图G）。之后因经济原因未选择针对病情进展的全身治疗，遂入组参与CAR-T临床试验。入组后接受了两轮总剂量达51.80×10⁸个的CAR-GPC3 T细胞输注治疗。
结果显示：初次输注2周后，腹膜后淋巴结转移（LM）开始缩小，病变短轴和长轴直径分别缩小了5.2%、4.5%。最后一次输注CAR-GPC3 T细胞后，靶病变短轴进一步缩小（第7次输注后第7天缩小7.4%）（详见下图H）。
与此同时，当CAR-GPC3 T细胞在最后一次输注后达到峰值扩增时，甲胎蛋白（AFP）水平下降了56.6%（从1301ng/mL降至565ng/mL）（详见下图）。
依据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST；版本1.1），患者病情在7个月内保持疾病稳定（SD）。然而，考虑到2016年6月，MRI显示AFP升高且腹膜后LM扩大，故患者于2016年7月，再次接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗，以切除靶病变。术后AFP水平逐渐下降至正常范围，此后患者一直处于无癌状态（详见下图）。值得一提的是，此后患者在未接受任何后续抗癌治疗的情况下，无病生存状态已超过5年，总生存期（OS）同样超过8年。更为惊喜的是，在2023年3月的最后一次电话随访中，患者B反馈身体状况依然良好。
▼患者B接受CAR-GPC3 T细胞治疗后，随访期间的肝脏磁共振成像（MRI）图像
注：
①红色箭头所指为治疗后的坏死肿瘤。
②在这些图像中未见明显病灶：第8个月（2016年9月）、第20个月（2017年9月）、第30个月（2018年7月）、第44个月（2019年9月）、第57个月（2020年10月）、第70个月（2021年11月）。
四、小编寄语
十二年前，急性淋巴细胞白血病患儿Emily Whitehead在接受CAR-T细胞疗法治疗后，获得临床治愈，并存活至今的案例让CAR-T细胞在抗癌领域一战成名！如今，我们很欣慰的看到，全球已有12款CAR-T产品获批上市，为无数饱受疾病折磨的血液肿瘤患者带来了新的希望与曙光！
更加欣慰的是，各国都纷纷加入CAR-T研发大军中，截至2023年，全球免疫细胞的临床研究项目已超2000项（ClinicalTrials.gov），其中仅CAR-T疗法一项就占据了近半数以上，这也彰显了CAR-T疗法在抗癌领域的广阔应用前景。而且近年来，研究人员不断更新CAR-T的新技术、发现新的靶点，尝试将其用于实体瘤治疗领域，并取得了不俗的成绩。除了本文提到的CAR-T治疗后，肝细胞癌患者生存超8年的案例外，更有一例神经母细胞瘤患者奇迹生存超18年！全球肿瘤医学部小编希望CAR-T疗法可以早日突破价格和实体瘤治疗瓶颈，让越来越多的癌症患者获益，助其降低复发风险、实现长期带瘤生存的美好愿景！
五、参考资料
[1]Wang T,et al.BCMA-BBZ-OX40 CAR-T Therapy Using an Instant Manufacturing Platform in Multiple Myeloma. J Immunother Cancer. 2024 Sep 23;12(9):e009476.
[2]Breen W G,et al.Metabolic PET/CT analysis of aggressive Non-Hodgkin lymphoma prior to Axicabtagene Ciloleucel CAR-T infusion: predictors of progressive disease, survival, and toxicity[J]. Blood cancer journal, 2023, 13(1): 127.
[3]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9):1064-1068.
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