摘要：上期已经讲完ROC 曲线下面积的样本含量估计，这期开始讲非劣效性试验 + 分类变量的样本含量估计，主要从基础知识、问题与数据、对问题分析及PASS软件操作进行讲解。

作者/风仕

上期已经讲完ROC 曲线下面积的样本含量估计，这期开始讲非劣效性试验 + 分类变量的样本含量估计，主要从基础知识、问题与数据、对问题分析及PASS软件操作进行讲解。

基础知识

1.基本原理

非劣效性试验的目的是验证试验药的疗效是否不差于对照药。对于分类变量，通常采用率来进行比较，如有效率、治愈率等。样本量估算的基本原理是基于统计学假设检验，通过确定合适的样本量，使得在给定的检验效能下，能够以较高的概率检测出试验药与对照药之间的非劣效性差异。

一般来说，是根据预先设定的非劣效界值、预期的试验药和对照药的有效率以及期望的检验效能等参数，利用相应的统计学公式来计算所需的样本量。

2.设计特点

旨在验证新的干预措施（试验组）在疗效上不劣于已有的标准干预措施（对照组），观察的指标为分类变量，如治愈率、有效率等。

3.影响样本量的因素

（1）非劣效界值：这是一个关键的参数，它表示临床上可以接受的试验药相对于对照药的最大允许劣效程度。非劣效界值越小，意味着对试验药的疗效要求越高，需要更大的样本量来验证其非劣效性。例如，若将非劣效界值设定为 5%，则表示试验药的有效率只要不低于对照药有效率的 5%，就认为试验药非劣效。

（2）预期有效率：试验药和对照药的预期有效率对样本量有重要影响。如果两者的预期有效率较为接近，且都处于较高水平，那么需要较大的样本量才能准确判断非劣效性；反之，如果两者预期有效率差异较大，所需样本量相对较小。例如，试验药预期有效率为 80%，对照药为 85%，要证明非劣效性就比试验药 60%、对照药 85% 的情况需要更多样本量。

（3）检验效能：又称把握度，一般取 80% 或 90%，表示在真实存在非劣效差异的情况下，能够正确拒绝无效假设（即认为试验药劣于对照药）的概率。检验效能越高，所需样本量越大。例如，从 80% 提高到 90% 的检验效能，样本量会相应增加。

（4）显著性水平：通常取双侧 0.05 或单侧 0.025。显著性水平越小，对结果的准确性要求越高，会导致样本量增加。单侧检验比双侧检验所需样本量少，因为单侧检验只考虑一个方向的差异（即只关注试验药是否不差于对照药），而双侧检验还需考虑试验药优于对照药的情况。

4.估算方法

5.注意事项

（1）参数估计的准确性：在估算样本量之前，需要对非劣效界值、预期有效率等参数进行合理估计。这些估计值应该基于以往的研究数据、临床经验或相关文献。如果参数估计不准确，可能导致样本量过大或过小，影响试验的效率和结果的可靠性。

（2）考虑脱落和失访：在实际试验中，不可避免地会有患者脱落或失访。因此，在计算样本量时，需要适当增加一定比例的样本量以弥补这部分损失。一般根据以往类似试验的经验，预估脱落率在 10% - 20% 左右，并据此调整样本量。

（3）多中心试验的影响：如果是非劣效性试验是多中心试验，不同中心之间可能存在患者特征、医疗水平等方面的差异，这可能会增加试验的变异性。因此，在样本量估算时，需要考虑中心效应，适当增加样本量以保证结果的稳定性和可靠性。

（4）伦理和实际可行性：虽然样本量越大，试验结果越准确，但也要考虑伦理和实际可行性。过大的样本量可能导致过多的患者暴露于试验药物，增加伦理风险，同时也会增加研究的成本和难度。因此，在保证试验科学性的前提下，要权衡伦理和实际因素，确定合理的样本量。

问题与数据

某研究者拟开展一项非劣效设计的随机对照试验，探讨某降压新药 A 的降压效果是否不差于标准药物 B。 根据以往的文献资料 ，使用标准药物 B 后 ，高血压病患者的全因死亡率为 10%。

新药的用药依从性更好，假设新药 A 对全因死亡的效果不劣于标准药物 B。取非劣效性界值(δ)为2%（即 使用新药 A 后 ，患者的全因死亡率不大于 12%） ，设α =0.025(单侧) ，把握度(1-β) =0.8 ，两组研究对 象数量相等 ，则需要多少样本量？

对问题分析

估算非劣效性试验的样本量时 ，首先应当拟定检验水准α和检验效能 1-β。一般情况下非劣效性试验的 假设检验是单侧的 ，我们可选取α =0.025（单测） ， 1-β可取 0.8。

此外 ，本研究的研究结局是分类变量 ，还需要根据既往文献或预试验的结果 ，给定两个参数： 1) 对照 组研究结局的率；2) 非劣效性界值δ。

非劣效性界值δ的大小应该由临床专家来确定 ，一般是从专业角度反复论证并结合研究本身得到 ，切不 可随意决定。

有学者对δ提供了可供参考的建议标准 ，如血压可取 5mmHg ，胆固醇可取 0.52mmol/L(20mg/dl) ， 白细胞可取 500 个/mm3 等。当δ难以确定时，可酌情取 1/5-1/2 个标准差或对照组均数的 1/10-1/5。

对两组率而言，有人建议δ最大不应超过对照组样本率的1/5。δ也不能过小，否则，所需的样本含量可 能会太大而不切实际。

PASS软件操作

1.选择 Proportions → Two Independent Proportions → Non-Inferiority → Non-Inferiority Tests for Two Proportions [Differences]

(或者选择 Non-Inferiority → Proportions → Non-Inferiority Tests for Two Proportions [Differences] ，两者是一样的)

2.如下图填写相对应的参数后 ，点击 Run

特别要注意的是“ High Proportion are”和“ D0（ Non-Inferiority Differences）”选项：

（1）“ High Proportion are”必须正确填写。如果关注的率是越高越不好（比如本研究的全因死亡率）， 则选择 Worse；关注的率是越高越好（比如痊愈率等） ，则选择 Better。

（2） 如果下方的“ High Proportion are”选择 Worse ，则需要填入正的非劣效性界值δ（如 0.02）

（3）如果下方的“ High Proportion are”选择 Better ，则需要填入负的非劣效性界值δ（如-0.02）。

3.结果解释

PASS 软件给出了样本量计算的结果 ，试验组和对照组各需要 3532 例研究对象。

4.撰写结论

本研究为非劣效设计的随机对照试验，拟探讨某降压新药 A 的降压效果是否不差于标准药物 B。根据以 往的文献资料 ，使用标准药物 B 后 ，高血压病患者的全因死亡率为 10%。

新药的用药依从性更好 ，假设新药 A 对全因死亡的效果不劣于标准药物 B。取非劣效性界值(δ)为2%， 设α =0.025(单侧) ，把握度(1-β) =0.8 ，两组样本量相等 ，利用 PASS 11 软件计算得到试验组和对照组 的样本量 N1 =N2 =3532 例。

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来源：孙医生工作室