摘要：为了深入研究淋巴细胞对衰老过程中细胞群体动态变化的影响，研究团队创新性地提出了“细胞敲落”（cell-knockdown）概念，这一策略灵感来源于功能基因组学中的“基因敲降”（gene knockdown），通过特定基因的沉默来解析基因之间的调控网络。在本研究
为了深入研究淋巴细胞对衰老过程中细胞群体动态变化的影响，研究团队创新性地提出了“细胞敲落”（cell-knockdown）概念，这一策略灵感来源于功能基因组学中的“基因敲降”（gene knockdown），通过特定基因的沉默来解析基因之间的调控网络。在本研究中，研究团队通过免疫缺陷小鼠模型（如Rag1和Prkdc敲除小鼠），实现了对成熟淋巴细胞的系统性敲落，从而解析了这些免疫细胞对其他细胞群体在衰老过程中的影响。通过分析衰老相关的细胞亚型在野生型和免疫缺陷模型中的动态变化，研究发现不同衰老相关细胞群体的变化模式可以分为淋巴细胞依赖性和独立性两类。在独立于淋巴细胞的变化模式中，研究鉴定出15种呈现衰老相关减少的细胞亚型和33种扩增的亚型。例如，肾脏中的Tspan18+主细胞（principal cells）随着衰老显著减少，这些细胞富含钙稳态相关基因（如Cacnb4和Atp2b2），提示它们可能易受钙诱导的细胞压力影响，从而导致老化相关的耗竭。相反，一些衰老相关的细胞亚型呈现出强烈的淋巴细胞驱动特征，例如肺部Colq+间质巨噬细胞（interstitial macrophages）的扩增在免疫缺陷小鼠中受阻，这一亚型特异性表达Cxcl13和Cxcl10等基因，进一步表明其扩增依赖于淋巴细胞驱动。这些发现揭示了淋巴细胞在调控多种细胞群体动态中的关键作用，同时也表明细胞敲落策略是一种有效的手段，用于解析不同细胞间复杂的相互作用机制。该研究通过高通量、多器官数据采集，构建了迄今为止规模最大的哺乳动物衰老全景细胞图谱。这个包含多个生物学重复和性别均衡采样的数据集，为跨器官多维度的细胞动态变化研究奠定了基础，同时也为大规模人工智能模型的训练提供了宝贵资源。此外，研究基于EasySci开发的单细胞分析平台为跨器官细胞生物学研究提供了高效、灵活、低成本的工具。与此同时，研究团队提出的“细胞敲落”策略，将功能基因组学的理念延展至功能细胞组学（functional cell-omics），通过构建特定细胞群的缺失，系统性解析和验证细胞间调控网络。这一策略不仅为衰老相关研究提供了全新的实验框架，也为其他复杂病理过程中关键细胞调控因子的研究带来了新的可能性。未来，结合这一高通量数据平台与功能细胞组学方法，或将加速细胞水平精准医学的发展，为理解衰老及相关疾病的分子机制、制定个性化治疗策略提供有力的技术支持和理论基础。曹俊越课题组正在招收博士后。课题组研究方向是单细胞测序技术的研发和应用。课题组近年来在 Science、Nature、Cell、Nature Biotechnology 期刊发表多篇论文。欢迎具有遗传学、生化、细胞、分子生物学等相关专业背景加盟。洛克菲勒大学是一所世界著名的生物医学教育研究中心，拥有24位获得诺贝尔奖的科学家，坐落于纽约市曼哈顿上东区。申请者请发送简历及推荐人信息到：jcao@rockefeller.edu论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn3949 来源：小嘴话科学
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