Banting奖得主：被低估的β细胞——颠覆性研究如何改写糖尿病治疗策略？丨2025 ADA

摘要：2025年6月，第85届美国糖尿病协会（ADA）科学会议在芝加哥隆重举办。作为糖尿病领域最具影响力的年度学术盛会之一，本次会议不仅展示了数千项原创研究报告，还颁发了多项荣誉奖项，以表彰在糖尿病诊疗与研究领域做出杰出贡献的学者和临床医生。其中，来自华盛顿大学医学

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引言

2025年6月，第85届美国糖尿病协会（ADA）科学会议在芝加哥隆重举办。作为糖尿病领域最具影响力的年度学术盛会之一，本次会议不仅展示了数千项原创研究报告，还颁发了多项荣誉奖项，以表彰在糖尿病诊疗与研究领域做出杰出贡献的学者和临床医生。其中，来自华盛顿大学医学院的Steven Kahn教授因其在糖尿病的认知、治疗及预防领域所做出的重大且持久的贡献，荣膺Banting科学成就奖，并在会议期间发表了题为“重新审视β细胞——解开2型糖尿病之谜的关键”的精彩讲座，引起了与会者的广泛关注和热烈讨论。现将梳理会议精彩内容，以饕读者。

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图1-2 Steven Kahn教授会议分享现场

β细胞功能的研究突破如何改写糖尿病认知？

首先，Steven Kahn教授回顾指出，2型糖尿病（T2DM）的胰岛素分泌细胞（β细胞）功能障碍早在1960年即有文献记载，而β细胞数量减少的现象则可追溯至1955年。研究表明，胰岛β细胞与胰岛素靶组织（包括肝脏、骨骼肌及脂肪组织）之间的双向调节机制对胰岛素分泌调控和血糖平衡维持具有重要作用。

上世纪90年代，Steven Kahn研究团队首次证实了β细胞功能与胰岛素敏感性呈双曲线相关性：当机体对胰岛素反应增强时，β细胞分泌功能相应提高；反之，当出现胰岛素抵抗时，β细胞功能则呈现代偿性下降。这一重要发现为理解2型糖尿病发病机制中β细胞功能障碍的关键作用提供了理论基础，即当胰岛素抵抗增加时，β细胞需要分泌更多的胰岛素以维持血糖稳定，但长期过度分泌会导致β细胞功能衰竭。随着β细胞功能的逐渐下降，空腹血糖水平开始升高，进而引发餐后血糖升高和整体血糖控制恶化（图3）。这一过程是T2DM发病和进展的核心环节，也是导致糖尿病并发症发生的重要原因之一[1]。

图3 胰岛素敏感性和β细胞随时间的潜在变化PPT）

其次，Steven Kahn教授分享道，胰岛淀粉样蛋白（IAPP）与胰岛素共同分泌，在T2DM中因未知原因会异常沉积形成纤维，IAPP沉积与人类β细胞丢失显著相关。Steven Kahn教授团队通过使用内源性β细胞人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）表达的人源化小鼠模型来检查低浓度的白细胞介素-1β（IL-1β）是否促进体外胰岛淀粉样蛋白的形成。结果显示，用低浓度IL-1β（4pg/ml）治疗48小时会增加IAPP的患病率和淀粉样蛋白严重程度。当表达hIAPP的胰岛与IL-1β中和抗体共同处理时，IL-1β的这种作用会降低。然而，在48小时内，IL-1β处理的胰岛与对照胰岛相比，IAPP和胰岛素的释放增加，这种作用被IL-1β中和抗体共同处理所阻断（图4）[2]。

图4 胰岛淀粉样蛋白沉积与β细胞丢失的关系[2]

聚焦β细胞，突破T2DM治疗困境的新曙光

众所周知，T2DM治疗面临的一个现实挑战是随着治疗时间的延长，药物的疗效会逐渐降低。Steven Kahn教授团队研究发现，不同类别的降糖药物、肠促胰素以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），其治疗效果均会随时间呈现逐渐减弱的趋势，这一现象与β细胞功能障碍的进行性加重存在紧密关联（图5）[3]。因此，仅依靠现有的降糖药物进行干预，可能难以有效遏制T2DM的病情进展。

图5 四种不同的降糖药物会使β细胞功能恶化（图片来源：讲者PPT）

基于对β细胞功能障碍和丢失机制的深入认识，Steven Kahn教授团队提出了多维度干预策略，首要策略是靶向抑制IAPP的异常聚集与沉积，这一途径已被证实可通过减轻氧化应激和炎症反应来保护β细胞功能。其次，团队探索了促进β细胞再生的创新疗法，包括但不限于干细胞定向分化技术、基因编辑手段以及小分子诱导再生等前沿方向。值得注意的是，目前针对阿尔茨海默病开发的淀粉样蛋白靶向药物（如单克隆抗体和小分子抑制剂）展现出跨疾病应用的潜力。这一转化医学设想已获得初步临床证据支持：采用CT/PET氟贝他吡分子影像学技术开展的临床研究证实，T2DM患者胰腺组织存在特征性淀粉样蛋白沉积，该发现为淀粉样蛋白抑制剂的适应证拓展提供了病理生理学依据（图6）。

图6 人类胰腺淀粉样蛋白的CT/PET成像（图片来源：讲者PPT，研究尚未发表）

此外，Steven Kahn教授指出，与成年患者相比，年轻患者的β细胞功能丧失速度更快。这解释了为何年轻患者的T2DM进展更为迅速，年轻患者可能由于遗传因素、生活方式或环境因素等多种原因导致β细胞功能过早衰退（图7）[4]。针对年轻患者的T2DM治疗可能面临更多挑战。首先，年轻患者对药物的耐受性和反应性可能存在差异；其次，年轻患者的生活方式和行为习惯可能更难以改变；最后，年轻患者可能面临更长的病程和更高的并发症风险。因此，年轻患者的T2DM治疗，个体化治疗策略显得尤为重要，包括药物选择、剂量调整、生活方式干预等。同时，加强对年轻患者的教育和支持，提高其自我管理能力也是关键。

图7 与成人T2DM相比，年轻患者β细胞功能迅速恶化（图片来源：讲者PPT）

小结

最后，Steven Kahn教授总结道，β细胞在2型糖尿病的发生与发展过程中扮演着至关重要的角色。过去125年的研究揭示了胰岛淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病中β细胞丢失的一种重要机制，减少淀粉样蛋白形成可通过降低氧化应激和炎症来保护β细胞，开发淀粉样蛋白抑制剂有望减缓2型糖尿病的进展。

鉴于此，β细胞是解开2型糖尿病中血糖异常发展与进展这一谜题的关键。为预防和减轻2型糖尿病的疾病负担，未来的研究必须聚焦于β细胞功能障碍和β细胞丢失的根本基础，深入探究β细胞在肌肉、脂肪、肝脏等多种组织以及肠道、血管等系统中的具体作用机制，以寻求更有效的治疗和预防策略。

参考文献：

[1]. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43.

[2]. Templin AT, Mellati M, Meier DT, et al. Low concentration IL-1β promotes islet amyloid formation by increasing hIAPP release from humanised mouse islets in vitro. Diabetologia. 2020 Nov;63(11):2385-2395.

[3]. Rasouli N, Younes N, Ghosh A, et al. Longitudinal Effects of Glucose-Lowering Medications on β-Cell Responses and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes: The GRADE Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2024 Apr 1;47(4):580-588.

[4]. RISE Consortium, et al. Effects of Treatment of Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes With Metformin Alone or in Combination With Insulin Glargine on β-Cell Function: Comparison of Responses In Youth And Adults. Diabetes. 2019 Aug;68(8):1670-1680.