摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是女性癌症死亡的首要因素，严重威胁女性身体健康。人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌重要驱动基因之一，在过去，HER2阳性乳腺癌患者通常预后较差

前言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是女性癌症死亡的首要因素，严重威胁女性身体健康。人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌重要驱动基因之一，在过去，HER2阳性乳腺癌患者通常预后较差，复发率较高。然而，近二十年来，随着针对HER2及其相关信号传导通路中特定靶点的靶向治疗药物的不断研发与临床应用，HER2阳性早期乳腺癌患者的治愈率大幅度提升，晚期患者的生存期也从靶向前时代单纯化疗平均不足15个月延长至目前接近5年。

3月8日，乳腺肿瘤诊疗能力提升项目——乳腺肿瘤诊疗前沿探索交流会（以下简称交流会）在上海召开，与会专家分别就早期HER2阳性乳腺癌治疗进展、晚期HER2阳性乳腺癌治疗进展、医保付费新模式下的生物类似药可及性等话题进行探讨交流。《肿瘤瞭望》特将其中的精华内容进行梳理，以飨读者。

01

HER2阳性新辅助治疗研究探索不止，临床方案如何选择？

复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享了早期HER2阳性乳腺癌治疗进展。

大约20%的乳腺癌患者HER2基因过表达[1-2]，这一特定亚群的治疗往往面临更为严峻的挑战。HER2是目前已知的一种原癌基因，HER2扩增和/或过表达驱动多种肿瘤的发生、发展，是预后预测的生物标志物之一。早在1987年，HER2作为乳腺癌预后生物标志物被发现，1998年，曲妥珠单抗的上市开启了HER2阳性乳腺癌靶向治疗之路，随后，多个针对HER2的靶向药物应运而生。

曲妥珠单抗[3]与帕妥珠单抗[4]均为精准靶向HER2的单克隆抗体，通过与HER2蛋白的结合抑制HER2二聚体形成，以阻断下游信号的激活。值得一提的是，帕妥珠单抗所结合的HER2表位与曲妥珠单抗不同，这种差异使两者联合使用时可以更全面地阻断HER2信号传导，从而显著提升治疗效果[5]。以“曲帕双靶”为代表的靶向药物已成为HER2阳性乳腺癌的治疗基石，受到《2024版CSCO乳腺癌诊疗指南》《2025年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范》《2024版ESMO关于早期乳腺癌诊断、治疗和随访的临床实践指南》等国内外指南的一致推荐。

NeoSphere研究旨在评估曲帕双靶是否进一步提升新辅助治疗效果，这项多中心、随机、开放标签II期临床试验结果显示，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛(B组)的患者病理完全缓解率（pCR）较单曲联合化疗方案显著提高（45.8% vs 29%，P=0.0141）。该研究长期随访结果则证实曲帕联合化疗新辅助方案相比单靶方案进一步降低疾病进展和复发风险。

DESTINY-Breast11研究：是首个评估T-DXd在HER2阳性早期高危乳腺癌患者新辅助治疗中应用的临床试验，将探讨T-DXd用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效，主要终点是pCR，目前该研究正在进行中。

几项大型研究确立了曲帕双靶联合化疗方案在HER2阳性乳腺癌新辅助和辅助治疗中的地位，然而双靶联合化疗方案用于低风险患者仍有争议。因此，降阶梯治疗概念应运而生。降阶梯治疗是一种降低治疗强度或复杂性，同时又不降低治疗效果的治疗策略，其目的是在保证治疗效果的基础上，降低治疗对患者产生的不良影响。降阶梯治疗的策略包括降低化疗强度，减少经济负担，如使用生物类似药以及Biomarker指导下的精准治疗等。

APHINITY研究是一项多国、多中心、前瞻性、随机对照、III期研究，旨在评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗辅助治疗淋巴结阳性或淋巴结阴性高风险HER2阳性乳腺癌的有效性和安全性。该研究8年随访结果显示，与曲妥珠单抗单靶相比，曲帕双靶使高复发风险患者浸润性疾病复发风险降低23%，使淋巴结阳性亚组患者浸润性疾病复发风险降低28%，与曲妥珠单抗单靶相比，曲帕双靶组有更高的OS获益趋势。

齐鲁制药耗时数年研发的曲妥珠单抗（安曲妥®）和帕妥珠单抗（安赛珠®）生物类似药，皆是采用与原研药相同的生产细胞（中国仓鼠卵巢细胞），氨基酸序列相同，结构、理化性质和活性高度相似。研发过程瞄准国际技术前沿，突破了高表达细胞株的建立、培养基进口依赖、哺乳动物细胞大规模培养技术、质量和表征等一系列关键技术，获得两项发明专利和“国家卫计委重大新药创制”科技重大专项。

一项多中心、随机、双盲、阳性药对照、平行两组III期临床试验，旨在评价安曲妥®和对照药原研曲妥珠单抗®分别联合多西他赛对未经治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的有效性、安全性和免疫原性，结果显示，安曲妥®与原研药临床疗效与安全性相当。在中国52个医学中心进行的安赛珠®大型III期临床研究，同样显示与原研产品疗效与安全性相当。

02

HER2阳性晚期乳腺癌循证探索不止，带来更多临床方案选择

贵州医科大学附属医院刘蜀教授分享了晚期HER2阳性乳腺癌治疗进展。

晚期HER2阳性乳腺癌具有高侵袭性、高恶性度的特点，其5年生存率较HER2阴性者降低44％，严重威胁了患者的生活质量。抗HER2靶向治疗药物的发展，包括大分子单克隆抗体、小分子靶向药物以及抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)等，以及新型联合治疗策略的应用使HER2阳性乳腺癌患者的生存和预后得到了极大改善。

曲帕双靶在HER2阳性转移性、晚期乳腺癌治疗中，同样被国内外众多权威指南列为一线推荐方案。

CLEOPATRA试验是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，创纪录地延长mPFS到18.5个月，提高客观缓解率到80.2%(vs.69.3%)。在CLEOPATRA研究中，亚组分析显示，既往接受过曲妥珠单抗(新)辅助治疗的患者依然可从曲帕双靶联合治疗中获益。因此，该研究被视为曲帕双靶联合治疗“奠基之作”。

2014年ESMO披露曲帕双靶联合方案中位总生存期：mOS达到56.5个月，较单靶治疗显著延长16个月。回顾性探索分析显示，帕妥珠单抗治疗能够延缓脑转移发生，发生脑转移的患者接受曲帕双靶联合治疗，有更好生存获益趋势。

PERUSE研究是一项全球多中心的单臂研究，旨在评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+三种常用紫杉类药物(多西他赛、紫杉醇和白蛋白紫杉醇)一线治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌(LR/mBC)的疗效和安全性，结果证实：曲帕双靶方案可以联合任一种紫杉类药物，中位OS均超过5年。中国桥接研究PUFFIN疗效数据和安全性结果与CLEOPATRA一致证明了曲帕双靶方案在中国人群中的疗效。

DESTINY-Breast07是一项Ib/II 期多中心、开放性、模块化研究，T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌，T-DXd组联合帕妥珠单抗组vs T-DXd单药组，研究者评估的ORR为84% vs 76%，12个月的PFS率为89.4% vs 80.8%，证明了T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效颇具前景。

03

帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的实践

2024年12月23日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示齐鲁制药研发的HER2靶向药帕妥珠单抗注射液（QL1209）获批上市（HER2阳性乳腺癌治疗新选择 齐鲁制药帕妥珠单抗生物类似药获批上市），作为全球率先上市的帕妥珠单抗生物类似药，安赛珠的上市进一步丰富了临床方案，给乳腺癌患者提供了更多元化、更可及的治疗选择。

山东省肿瘤医院李慧慧教授以“医保付费新模式下的生物药可及性探讨”为题，从经济学角度分享了乳腺癌生物类似药的获益。

生物药已成为许多疾病的核心或标准治疗方案的关键组成部分，生物类似药的研发对于当前阶段下解决患者对于生物药使用的可及性问题具有非常积极的意义。

尽管帕妥珠单抗已被纳入医保体系，但长期治疗费用仍可能对部分患者家庭构成经济压力。在此背景下，生物技术的不断进步为缓解这一难题提供了崭新的思路。生物类似药的研发，作为降低原研药物成本、提升药物可及性的有效途径，正日益受到业内的广泛关注。随着帕妥珠单抗专利保护期的结束[6]，齐鲁制药帕妥珠生物类似药的上市无疑为患者提供了一个治疗新选择。作为全球率先上市的生物类似药，在药物研发过程中，齐鲁制药严格遵循生物类似药评价的一般原则[7]，通过一系列严谨的临床试验，全面验证了生物类似药与原研药在疗效、安全性及药代动力学等方面的相似性。

具体而言，齐鲁制药的生物类似药QL1209具有与帕妥珠单抗相同的氨基酸序列和生物相似性[8]，一项在健康男性志愿者中开展的随机、双盲、平行对照的I期研究中比较了药代动力学特征、安全性、耐受性和免疫原性[8]，QL1209展现出了与帕妥珠单抗相似的药代动力学（PK）特征，安全性和免疫原性，为后续深入研究奠定了坚实基础。

为了进一步评估QL1209与原研药物在目标适应证中的等效性，在HER2阳性、ER/PR阴性的早期或局部晚期乳腺癌患者中开展了一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床试验[9]。研究共纳入517名患者，随机分为两组，分别接受QL1209或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗，以及辅助阶段的化疗、QL1209联合曲妥珠单抗的双靶治疗。

该III期临床试验数据表明，QL1209组与帕妥珠单抗组在疗效上展现出一致性。QL1209组和帕妥珠单抗组达到IRC（independent review committee，独立评审委员会）评估的总病理完全缓解的比例相当（42.75% vs 45.17%），相对风险（Relative Risk, RR）为0.95（90% CI，0.80-1.11），置信区间CI完全在预定义等效范围内。同时，QL1209组和对照帕妥珠单抗组均显示出相似的IRC评估的乳腺病理完全缓解率，分别为50.00%和51.74%。此外，QL1209治疗组与帕妥珠单抗治疗组的INV（investigators ，研究者）评估的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）也相似，分别为82.49%和81.85%；而影像学完全缓解和部分缓解的发生率亦相当接近，分别为5.06%与5.02%、77.43%与76.83%。

在药物安全性评估方面，QL1209组和帕妥珠单抗组治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率接近（95.3% vs 96.1%）。两组中观察到≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的患者比例也相似，分别为27.2%和28.2%。对于发生率＞5%的≥3级TRAEs，如中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低，两组的发生率相当（10.9% vs 12.7%，5.1% vs 6.9%）。此外，两组因TRAEs导致停药的发生率分别为0.4%（QL1209组）和0.8%（帕妥珠单抗组），非常接近。在PK方面，两组之间的PK终点未观察到明显差异，治疗期间的最低血清浓度保持稳定和相似。在免疫原性方面，两组在诱导的抗药抗体（ADA）阳性和总ADA阳性（无论是否与治疗相关）的发生率上也表现出相似性。

经过严谨的临床试验验证，帕妥珠单抗生物类似药在安全性与疗效上展现出了与原研药的一致性。相较于原研药，生物类似药丰富了治疗选项，更好地满足了患者的个性化治疗需求；同时，生物类似药有望降低治疗成本，增强患者治疗的持续性，促使患者更加积极地配合治疗计划，从而提高治疗的依从性。这些正面影响的综合作用，有力地促进了患者生活质量的整体提升。

参考文献

[1]Arteaga CL, Sliwkowski MX, Osborne CK, et al. Treatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Nov 29;9(1):16-32.

[2]Chia S, Norris B, Speers C, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5697-704.

[3]Molina MA, Codony-Servat J, Albanell J, et al. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res. 2001 Jun 15;61(12):4744-9.

[4]Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell. 2004 Apr;5(4):317-28.

[5]Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res. 2009 Dec 15;69(24):9330-6.

[6]Busse A, Lüftner D. What Does the Pipeline Promise about Upcoming Biosimilar Antibodies in Oncology? Breast Care (Basel). 2019,14(1):10-16

[7]Center for Drug Evaluation NMPA. Guiding Principles for Clinical Trials of Biosimilar Pertuzumab Injection.

[8]Sun Y, Yang H, Yang X,et al. A randomized, double-blind, parallel control study to evaluate the biosimilarity of QL1209 with Perjeta® in healthy male subjects. Front Pharmacol. 2022 Aug 23;13:953641.

[9]Zuo W, Wang Z, Qian J, et al. QL1209 (pertuzumab biosimilar) versus reference pertuzumab plus trastuzumab and docetaxel in neoadjuvant treatment for HER2-positive, ER/PR-negative, early or locally advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blinded, parallel-controlled, phase III equivalence trial. Br J Cancer. 2024 Sep;131(4):668-675.

来源：肿瘤瞭望