摘要：阿尔茨海默病（AD）是全球第一大神经退行性疾病，AD的波及人群高达5000万。随着社会老龄化的加剧，这一数字在2025年可能达到1.5亿。AD还需要更多更全面的疗法来阻止病程。

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阿尔茨海默病（AD）是全球第一大神经退行性疾病，AD的波及人群高达5000万。随着社会老龄化的加剧，这一数字在2025年可能达到1.5亿。AD还需要更多更全面的疗法来阻止病程。

AD的主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白超磷酸化导致的神经纤维缠结，其他值得关注的病理表现还有神经炎症、小胶质细胞功能障碍等等。

我们今天介绍的这项研究，通讯作者就是两位小胶质细胞大师，华盛顿大学的David Holtzman和布莱根和妇女医院的Oleg Butovsky。二人领衔的研究团队发现，具有神经保护特性的氙（xiān）气（Xe），能够将与AD疾病相关的小胶质细胞转变为神经保护表型，并在模式小鼠中确认氙气治疗可有效压缩Aβ斑块、减少神经损伤和脑萎缩、并改善小鼠行为。

研究者已经准备开展1期临床研究以验证安全性，或许我们很快就能在临床上见证“仙气”神威了。

论文题图

氙气是一种惰性气体，化学性质非常稳定。氙气可在临床上用作麻醉剂，但它的机制很神秘，并不确定作用靶点。

科学家研究得比较好的是氙气作为神经保护剂的作用。氙气可以拮抗N-甲基-天冬氨酸（NMDA）受体，能通过血脑屏障进入脑实质，因此有很强的中枢治疗潜力。已经有不少研究讨论了氙气在创伤性脑损伤（TBI）、缺氧/缺血性脑损伤和神经元损伤中的治疗作用。

我们知道，NMDA受体活性与神经元传导和突触可塑性密切相关，有研究发现，NMDA受体与AD中观察到的神经毒性和神经元退化存在一定机制联系。

说不定，氙气也能成为治疗AD的一剂良方。

研究者在经典的AD模式小鼠，APP/PS1小鼠中开展了实验。这种小鼠会产生过多的Aβ蛋白，并在6周大时开始出现淀粉样蛋白斑块，8月龄时斑块负荷达到最大值。研究者在小鼠2月龄时开始了氙气治疗，让小鼠每周吸40分钟氙气（30%），共持续8周。

研究者发现，氙气治疗显著减少了APP/PS1小鼠脑内营养不良神经突的数量，同时Aβ斑块的数量和大小都显著减少了，尤其是尺寸较大的斑块数量减少得更多。

熟悉AD的朋友们知道，Aβ斑块存在松散型和致密型两种不同的类型，松散性具有更高的神经毒性。而小胶质细胞的一项重要功能就是将松散型Aβ压缩成致密斑块。看来，氙气可能是加强了小胶质细胞的这个作用。

氙气治疗后小鼠脑内Aβ斑块数量和大小都减少

类似的结果在另外一种Aβ相关的AD模式小鼠，5xFAD小鼠中也有观察到。

研究者分析了背后的机制。

在AD病程中，小胶质细胞并不完全承担正面作用。一种疾病相关小胶质细胞（DAM），在本研究中称为神经退行性小胶质细胞（MGnD），会在病理状态下表现出促炎、氧化应激表型，成为AD的帮凶。

而氙气则能够通过IFN-γ依赖的分子机制，抑制经典的MGnD基因Cec7a、Clu、Lgals3和Apoe表达；同时，Nr3c1、PU.1等稳态基因上调，MGnD此时转变为了一种更稳定的、具有神经保护特征的pre-MGnD。

让走歪路的小胶质细胞改邪归正，氙气，真有“仙术”啊。

研究者还尝试用氙气治疗了另外一种模式小鼠，TE4小鼠。这种小鼠携带tau蛋白P301S突变和人类APOE4等位基因，从6月龄开始发展出tau病理，9.5月龄出现典型的神经退行性变、胶质细胞激活和突触丢失。

研究者让TE4小鼠从6月龄开始每周接受40分钟氙气治疗，持续到9.5月龄分析组织病理表现。

实验结果显示，虽然氙气并不直接改变tau蛋白的磷酸化水平或神经纤维缠结，但能显著改善TE4小鼠典型的海马、内嗅/梨状皮质萎缩和伴随的脑室增大，齿状回厚度显著增加，小鼠的行为也有所改善。

氙气治疗显著改善了tau病理相关的大脑萎缩

研究人员已经预计在今年初招募健康的受试者开展1期临床试验，以验证氙气治疗的安全性和确定合适的治疗剂量。研究者还准备测试氙气在其他疾病，例如多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症和神经元丢失相关眼部疾病中的治疗效果。

参考资料：

[1]Wesley Brandao et al. ,Inhaled xenon modulates microglia and ameliorates disease in mouse models of amyloidosis and tauopathy.Sci. Transl. Med.17,eadk3690(2025).DOI:10.1126/scitranslmed.adk3690

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网