摘要：背景：胎膜早破后使用宫缩抑制剂仍是一种有争议的做法。理论上，降低子宫收缩力可以延迟分娩并实现最佳产前管理，从而降低早产风险和生命过程中的不良后果。然而，宫缩抑制剂可能与新生儿死亡或长期不良神经发育结果有关，主要与胎儿长期暴露于宫内感染或炎症有关。在之前的一项研

胎膜早破后的宫缩抑制及 5 年结局：一项基于人群的队列研究

背景： 胎膜早破后使用宫缩抑制剂仍是一种有争议的做法。理论上，降低子宫收缩力可以延迟分娩并实现最佳产前管理，从而降低早产风险和生命过程中的不良后果。然而，宫缩抑制剂可能与新生儿死亡或长期不良神经发育结果有关，主要与胎儿长期暴露于宫内感染或炎症有关。在之前的一项研究中，我们表明宫缩抑制剂的使用与短期益处无关。目前尚无数据可用于评估宫缩抑制剂对这种临床环境下早产学龄儿童神经发育结果的影响。

目的： 本研究旨在调查胎膜早破后使用安胎药是否与 5.5 岁时的神经发育结果相关。

研究设计： 我们使用了一项前瞻性、基于人群的队列研究的数据，该研究于 2011 年招募了早产患者（称为 EPIPAGE-2 研究），该研究已获得 5.5 岁时婴儿的综合医学和神经发育评估结果。我们纳入了单胎妊娠 24 至 32 周时发生胎膜早破的孕妇，胎膜早破时胎儿活着，胎膜早破时分娩，婴儿在 5.5 岁时参与评估。暴露是胎膜早破后给予任何宫缩抑制剂治疗。主要结果是 5.5 岁时无中度至重度神经发育障碍的存活率。次要结果包括无任何神经发育障碍、脑瘫、全量智商、发育性协调障碍和行为困难的存活率。使用倾向评分分析来尽量减少估计治疗对结果的影响时的指示偏差。

结果： 总体而言，803 名孕妇中有 596 名（73.4%）在胎膜早破后接受了宫缩抑制剂治疗。在 5.5 年的随访中，宫缩抑制剂组和未接受宫缩抑制剂治疗的儿童中分别有 82.7% 和 82.5% 存活且无中度至重度神经发育障碍；52.7% 和 51.1% 存活且无任何神经发育障碍。在应用多重归因和治疗逆概率加权后，我们发现宫缩抑制剂暴露与无中度至重度神经发育障碍的存活率（比值比为 0.93；95% 置信区间为 0.55-1.60）、无任何神经发育障碍的存活率（比值比为 1.02；95% 置信区间为 0.65-1.61）或任何其他结果之间均无关联。

结论： 胎膜早破后，产前接受和未接受宫缩抑制剂治疗的儿童在 5.5 岁时的神经发育结果没有差异。迄今为止，宫缩抑制剂的短期和长期健康益处尚未得到证实。

介绍

胎膜早破 (PPROM) 占早产的三分之一，占妊娠的 3%。它是新生儿死亡和发病的主要原因，并增加产妇感染性疾病的风险。目前，建议在妊娠 34 周前，在没有分娩、绒毛膜羊膜炎或胎儿窘迫的情况下进行期待治疗。然而，PPROM后使用短期宫缩抑制剂仍然存在争议，4因为没有足够证据的数据来推荐或反对这样做。

为什么要进行这项研究？

目前尚无数据能够正确评估宫缩抑制剂对胎膜早破（PPROM）后早产的学龄儿童神经发育结果的影响。

主要发现

大多数患有 PPROM 并早产的孕妇都接受了宫缩抑制剂治疗。PPROM 后产前接受和未接受宫缩抑制剂治疗的儿童在 5.5 岁时的神经发育结果没有差异。

这对已知内容有何补充？

我们的研究结果让人们对宫缩抑制剂的安全性感到放心，但也对其使用提出了质疑，因为没有证据表明其对健康有改善。这些结果补充并扩展了之前的研究，这些研究表明，在 PPROM 后使用宫缩抑制剂并不能改善短期产科或新生儿的结果。到目前为止，其短期和长期的健康益处仍未得到证实。

理论上，降低子宫收缩力应能延迟分娩并实现最佳的产前管理，包括必要时宫内移植、使用皮质类固醇和抗生素。这种方法旨在降低早产风险和生命过程中的不良后果。相反，宫缩抑制剂可能对胎儿大脑产生直接影响或因胎儿长期暴露于宫内感染或炎症而产生间接影响。它还可能增加新生儿败血症的风险，这可能与新生儿死亡或长期不良神经发育结果有关。鉴于上述导致新生儿及以后不良后果的病理生理过程，学龄儿童的神经发育尤其受到这种临床环境中父母以及医疗和教育团队的关注。

最佳治疗策略应综合考虑短期和长期结果来确定。目前尚无证据表明使用宫缩抑制剂可改善新生儿的短期结果。只有少数临床研究评估了 PPROM 后宫缩抑制剂对新生儿期后的影响。没有一项研究得出可靠的结论，因为它们研究的治疗策略过时（例如维持性宫缩抑制剂），比较了两种宫缩抑制剂治疗，样本量非常有限（通常少于 100 人），或同时纳入了早产且胎膜完整的孕妇。此外，这些研究的随访期仅限于幼儿期（2 岁）或涵盖的年龄范围很广。世界卫生组织已将这方面知识空白列为与宫缩抑制剂治疗相关的高优先级研究问题。

因此，在大量早产儿队列和先前针对新生儿和产科结果的研究基础上，我们旨在调查 PPROM 后使用宫缩抑制剂是否与 5.5 岁时的神经发育结果相关。

评论

主要发现

我们发现，在 5.5 岁时，PPROM 后产前使用和未使用宫缩抑制剂的儿童的神经发育结果没有差异。这些结果补充并扩展了之前的研究，这些研究显示 PPROM 后使用宫缩抑制剂并不能改善短期产科或新生儿结果。

优势和局限性

我们的研究基于全国范围内接触过 PPROM 的大型前瞻性人口样本和详细的高质量数据。此外，产科管理符合当前临床指南，特别是在产前使用类固醇和抗生素方面，从而确保我们的研究结果准确反映常规临床实践。5.5 岁时的随访包括父母的意见以及由受过培训的专业人员进行的标准化医学和神经心理学评估，进一步提高了我们结果的可靠性和有效性。鉴于缺乏关于产前接触妊娠并发症和治疗后学龄儿童结果的循证数据，此类观察性研究为评估现实生活中的常规临床实践提供了宝贵的见解。

应根据研究的局限性来解释研究结果。失访和选择偏差与队列参与者的任何长期随访都存在内在联系。如果这个样本在新生儿特征方面代表了早产人群，那么随着时间的推移，流失率相对较高，并且由社会决定，正如纵向队列研究中的经典报告那样。已知社会因素（例如社会经济地位低下）与失访和不良的长期结果有关。因此，我们的研究样本和完整病例分析可能低估了神经发育结果不理想的儿童比例，这就是我们在多次估算后呈现主要结果的原因。在这项观察性研究中，治疗分配并非随机的。因此，我们进行了尽可能减少指征偏差的分析。根据设计，EPIPAGE-2 队列不包括妊娠 34 6/7周后出生的婴儿。我们的分析范围限定在妊娠 33 周之前的 PPROM 病例，因此可能遗漏了一小部分在妊娠 33 周之前发生并在 6/7周后分娩的 PPROM 病例，这些病例具有最长的潜伏期和最好的预后。

在已知背景下的结果

尽管大多数患有 PPROM 并早产的妇女接受了宫缩抑制剂治疗，但这种治疗与妊娠期延长 ≥ 48 小时、新生儿结局24或 5.5 岁时的神经发育均无关。结合我们之前的文章，我们认为这项研究对我们理解 PPROM 后使用宫缩抑制剂的短期和长期后果做出了重要贡献。

很少有观察性研究和随机试验调查过宫缩抑制剂对 PPROM 妇女及其子女的利弊。大多数研究的外部效度和信度有限，几乎没有研究报告长期结果。简而言之，早期分娩持续宫缩抑制剂治疗后的围产期结果评估 II (APOSTEL II) 试验（先兆早产后使用硝苯地平与安慰剂进行宫缩抑制剂维持治疗）的 2 年随访侧重于维持性宫缩抑制剂，这是不推荐的。此外，这项研究的效力很大程度上不足以显示结果的差异（n=46 名 PPROM 女性）。同样，另一项研究报告了对小样本儿童 2 年的随访，这些儿童分别使用硝苯地平和利托君治疗 7 天。没有报告 PPROM 妇女的比例，并且使用未经验证的父母问卷来评估发育结果。 APOSTEL III 试验（先兆早产后使用硝苯地平或阿托西班进行宫缩抑制剂治疗）参与者所生的儿童在很宽的年龄范围内（2.5 至 5.5 岁）进行了一次随访。没有专门针对 PPROM 后出生的一小部分儿童的结果报告。唯一一项长期随访研究（9-12 岁）针对宫内暴露于宫缩抑制剂的儿童，比较了暴露于硝苯地平和暴露于利托君的儿童的行为情绪结果、生活质量、运动功能、育儿困扰和教育。未观察到长期结果的显著差异，但评估的儿童不到 100 名。

临床意义

积极的一面是，我们没有发现任何证据表明宫缩抑制剂给药会产生不良的长期结果。确实有大量证据表明，接触产科感染或产前炎症与胎儿大脑先天免疫细胞的激活有关，这会导致少突胶质细胞和中间神经元的异常产生和迁移以及继发性髓鞘形成障碍和连接体功能障碍，并可能增加儿童患一系列神经精神疾病的风险。这意味着即使干预措施与短期结果的差异无关，儿童的长期发育也可能受到影响。20 世纪 50 年代使用己烯雌酚或最近使用抗生素治疗自发性早产是干预措施产生重要长期负面影响的典型例子。我们的研究结果为 PPROM 孕妇使用宫缩抑制剂的安全性提供了一些保证，尽管我们不能排除轻微或轻度神经发育结果或其他重要结果（例如呼吸或消化系统并发症）的差异。

然而，从不太积极的角度来看，可以说我们没有发现学龄儿童神经发育有任何改善，考虑到在延长妊娠或新生儿结局方面缺乏益处，这也许并不奇怪。虽然我们的研究结果需要重复，但它们进一步证明了宫缩抑制剂在 PPROM 环境中可能是一种无效的干预措施。

在没有进一步证据之前，临床医生在护理 PPROM 患者时需要注意这些发现，并且应该考虑到安胎治疗可能会给医疗团队带来更多的安慰，让他们觉得他们正在采取行动，而不是给患者带来实际的健康益处。

研究意义

PPROM 后的宫缩抑制是一种自相矛盾且有争议的做法；没有证据表明短期内新生儿受益，但许多医疗团队都常规实施该疗法。这可能是由于缺乏可靠、最新和强有力的科学证据。为了更好地指导和制定临床实践和政策，我们正在进行一项随机对照试验，旨在评估 48 小时硝苯地平宫缩抑制是否能降低妊娠 22 至 33 周 PPROM 的围产期死亡率或发病率。计划在 2 岁和 6 岁时进行随访评估。我们希望这些努力将促进科学知识，允许优化全球孕妇的产前管理，并最终改善 PPROM 后早产儿的预后。

结论

PPROM 后使用宫缩抑制剂旨在改善新生儿结局并促进其日后健康发育，因此在为孕妇制定最佳治疗策略时应考虑到这一点。我们发现，PPROM 后产前使用和未使用宫缩抑制剂的儿童在 5.5 岁时的神经发育结局没有差异。迄今为止，宫缩抑制剂的健康益处尚未得到证实，无论是短期还是长期。

Tocolysis after preterm prelabor rupture of membranes and 5-year outcomes: a population-based cohort study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生