殷文瑾教授：后CDK4/6i治疗谁是优选？DB-06标志物分析有了更加

摘要：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）失败的患者，尚未有明确的标准后线治疗。在精准治疗时代，国内外指南倾向于根据生物标志物选择治疗方案，但不同标志物所覆盖的人群有限，临床需要更加强效且广覆盖的治疗方案，从而简化检测和治疗过程。在刚刚举行的20

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）失败的患者，尚未有明确的标准后线治疗。在精准治疗时代，国内外指南倾向于根据生物标志物选择治疗方案，但不同标志物所覆盖的人群有限，临床需要更加强效且广覆盖的治疗方案，从而简化检测和治疗过程。在刚刚举行的2025年ASCO大会上，报道了DESTINY-Breast06（DB-06）研究的生物标志物探索性分析，对回答“后CDK4/6i（post-CDK4/6i）治疗谁是优选”带来了哪些重要启示？《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授解读如下。

“post-CDK4/6i”缺乏标准答案

《肿瘤瞭望》：“post-CDK4/6i”的治疗选择仍没有标准答案，能否介绍一下当前的主要后线治疗策略？

殷文瑾教授：CDK4/6i＋ET显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者预后，从早期高危的辅助治疗到晚期初诊的一线治疗，越来越多的患者经CDK4/6i＋ET得到长期生存。但在CDK4/6i＋ET进展后的患者中，治疗策略可谓“百家争鸣”而“未决高下”，主要有以下几种策略[1]：

CDK4/6i跨线使用，主要有II期MAINTAIN、III期postMONARCH等证据支持，虽相较单独ET仍有治疗获益，但总体的PFS不足半年。PI3K或AKT抑制剂，主要用于携带PIK3CA、AKT1突变和PTEN缺失患者，目前已经报道了SOLAR-1、CAPItello-291等III期研究，但SOLAR-1研究仅少数入组患者为CDK4/6i经治。抗体偶联药物（ADC），包括HER2、TROP2等不同靶点的ADC，其中DB-06是目前治疗线数最靠前的III期研究，T-DXd可用于HER2低表达和超低表达且未经过晚期化疗的患者，TROP2 ADC主要用于ET和化疗经治的患者。此外，还有新型口服SERD（用于ESR1突变患者）、PARP抑制剂（用于gBRCA1/2突变患者）、HDAC抑制剂、mTOR抑制剂以及免疫检查点抑制剂等，这些药物/适应症或者国内未可及，或者相关临床试验缺乏CDK4/6i经治患者。

▽部分已报道的含CDK4/6i经治患者后线治疗的III期研究（非头对头比较，请谨慎解读）

从上述研究进展可见，“post-CDK4/6i时代”总体上是基于生物标志物的精准治疗选择，其中ADC的使用范围更加广泛，例如HR+乳腺癌患者中，HER2低表达（IHC 1+，或IHC 2+且ISH-）、超低表达（轻微膜染色的IHC 0）的比例可分别达55%和25%以上[2-3]。在缺乏治疗标准的情况下，CDK4/6i＋ET治疗失败后的患者应该如何进行后续治疗的选择？目前尚缺乏直接比较的循证医学证据。

T-DXd提供“post-CDK4/6i”新选项

《肿瘤瞭望》：DB-04和DB-06研究持续拓展了T-DXd的应用范围和治疗线序。能否简要回顾这些循证医学证据，尤其是近期DB-06研究对临床实践的影响？

殷文瑾教授：T-DXd是新一代ADC的优秀代表，具有循环稳定性好、高药物抗体比、旁观者效应等多种药物机制优势，使其突破了传统抗HER2治疗的“界限”。DB-04研究[4-5]首先确定了T-DXd在ET和化疗经治的HER2低表达晚期乳腺癌患者中的治疗获益，已经在国内外获批相关适应症而进入临床实践。去年ASCO大会报道的DB-06研究[6]，则进一步将T-DXd拓展至HER2超低表达患者，治疗线序提前至ET经治且未接受过晚期化疗的患者。研究显示总体人群中，T-DXd组相较于化疗组的PFS显著延长（中位PFS：13.2 vs 8.1个月，HR 0.62，95%CI：0.52~0.75，P＜0.001），其中HER2低表达（13.2 vs 5.1个月，HR 0.62）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月，HR 0.78）患者均有一致获益。

基于DB-06研究结果，2025年的NCCN指南和ESMO在线指南已经发生更新[7-8]，且总体的建议一致：首先，两个指南均将T-DXd的应用人群从HER2低表达扩大至HER2超低表达；其次，两个指南都将T-DXd的应用，提前至ET失败或者内脏危象的患者。

△NCCN和ESMO指南

值得注意的是，对于携带gBRCA突变的患者，NCCN指南建议首选PARPi，在没有携带gBRCA突变的情况下将T-DXd应用于HER2低/超低表达患者；但ESMO指南并未做出明确的区别，仅笼统地指出进行HER2和gBRCA检测而指导后续的内分泌联合靶向治疗（ET±TT）。对于同时存在HER2和gBRCA标志物的患者，应该如何优选ADC和靶向治疗，指南仍然没有标准答案。

此外，基于INAVO120研究，ESMO在线指南针对辅助治疗快进展（＜12个月复发）的患者，增加了CDK4/6i＋PI3Ki＋ET的一线治疗推荐。随着PI3Ki前移，此类经过多个靶向治疗失败的患者，后线治疗则需考虑更多的耐药突变风险，从而需要选择更能克服耐药、更具广泛治疗获益的方案。

DB-06生物标志物分析的“解码”

《肿瘤瞭望》：在刚刚结束的2025年ASCO大会上，进一步报道了DB-06研究的生物标志物探索性分析。能否介绍一下这些研究数据？

殷文瑾教授：如前所述，当前“post-CDK4/6i”的治疗策略主要基于生物标志物进行药物选择，这些标志物往往包括肿瘤致病、耐药等相关基因。T-DXd针对携带这些临床常见生物标志物的患者，是否也有很好的疗效？

2025年ASCO大会报道了DB-06研究的生物标志物探索性分析[11]结果显示，在携带PI3K/AKT通路变异（57.6% vs 41.5%）、ESR1突变（60.2% vs 32.1%）、BRCA1/2突变（80% vs 39.3%）的患者中，T-DXd组的客观缓解率（ORR）均高于TPC组。

△DB-06研究：不同生物标志物亚组患者的ORR

携带PI3K/AKT通路变异（13.2 vs 7.1个月，HR 0.65，95%Cl：0.48~0.87）、ESR1突变（11.3 vs 7.0个月，HR 0.64，95%Cl：0.49~0.83）、BRCA1/2突变（21.4 vs 5.6个月，HR 0.14，95%Cl：0.05~0.33）的患者中，T-DXd组的PFS相较于TPC组有不同程度延长。由此可见，针对携带不同肿瘤致病或耐药突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，T-DXd均展现了强大的疗效和克服耐药的优势。

△DB-06研究：不同生物标志物亚组患者的PFS

携带PI3K/AKT通路变异（19.5 vs 13.6 个月，HR 0.59，95%CI：0.44~0.79）、 ESR1突变（19.4 vs 13.7 个月，HR 0.58，95%CI：0.43~0.77）、BRCA1/2突变（33.7 vs 11.8 个月，HR 0.17，95%CI：0.06~0.42）的患者中，T-DXd组的PFS2相较于TPC组有不同程度延长，表明T-DXd治疗失败的患者，可能不会产生复杂的交叉耐药（Crosstalk），从而不会对后续治疗获益造成不利影响。

△DB-06研究：不同生物标志物亚组患者的PFS2

DB-06研究的这些探索性分析结果显示，针对不同耐药或致病突变的患者有一致的治疗获益，而且无论是“从前看”还是“往后看”，T-DXd都展现了克服耐药和减少交叉耐药的潜在治疗优势。

“post-CD4/6i”有了更加清晰的答案

《肿瘤瞭望》：基于DB-06研究的探索性分析以及当前的循证医学证据，对于后线治疗的优选，您认为是否有了更多的启示？

殷文瑾教授：如前所述，对于同时存在HER2低/超低表达及其他标志物的患者，应当如何进行后线治疗的优化选择？目前缺乏直接比较的循证医学研究证据。但我们基于不同研究数据的间接观察，能够看到T-DXd无论是在PFS长度还是HR降低程度，都有较好的获益趋势，当然这需要未来更多的前瞻性研究加以验证。

从DB-06的探索性分析来看，T-DXd在PI3K/AKT通路变异（中位PFS 13.2个月）、ESR1突变（11.3个月）、BRCA1/2突变（21.4个月）患者中均显示了接近或超过1年的中位PFS，而既往III期研究报道其他靶向或新型SERD治疗的中位PFS仅大约为3~7个月。尤其在BRCA1/2突变患者中，T-DXd的中位PFS达到了21.4个月。尽管这是样本量较小的探索性分析，但其数据非常令人惊艳，并有可能影响临床医生和患者的治疗决策。随着循证医学证据的积累，国内外权威指南也可能会进一步发生更新调整。但在现有的循证医学证据中，针对ET失败且未接受过化疗的HR+/HER2低/超低表达患者，无论生物标志物状态如何，T-DXd均可作为优选治疗方案。我们也期待未来有更多真实世界研究或前瞻性对照研究加以验证。

▽部分已报道III期研究中不同突变状态患者后线治疗结果（非头对头比较，请谨慎解读）

参考文献

[1]李彬，陶中华，胡夕春. CDK4/6抑制剂后时代下的乳腺癌精准诊疗［J］. 中国癌症杂志, 2025, 35 (3): 273-282.

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[5]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086

[6]Carlos H. Barrios, et al.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).ESMO BC;299MO

[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

[8]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418

[9]Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

[10]Shanu Modi,et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.ASCO 2023;PD-1020

[11] Giuseppe Curigliano, Xichun Hu, Kan Yonemori, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.