摘要：孟德尔随机化太火爆了，又出现一些争议。很多人纷纷远离，不敢学了。但是从我们每周对孟德尔随机化文章的汇总情况来看，孟德尔随机化文章还是很多!

孟德尔随机化太火爆了，又出现一些争议。很多人纷纷远离，不敢学了。但是从我们每周对孟德尔随机化文章的汇总情况来看，孟德尔随机化文章还是很多!

孟德尔随机化如何不被拒呢？

郑老师之前就说过，孟德尔随机化只是研究的工具，本身是无错的。孟德尔随机化方法本身也在不断向前发展，逐渐出现了很多新的发文套路。

本周末郑老师团队讲两种更容易获得审稿人青睐的孟德尔随机化研究套路：“网络药理学和单细胞测序在孟德尔随机化的应用”。

为什么要开设这门新的MR应用课程？

首先，郑老师团队也在与时俱进，通过我们的课程，希望可以用通俗易懂的方式向大家传播新方法，新工具，新套路！

其次，我们认为，与其他套路相比，将孟德尔随机化与网络药理学或单细胞测序相结合的策略：

在结构设计和选题方向上更具新颖性；

最大优势在于逻辑链条清晰、研究假设明确、靶点具有高度针对性；

更容易围绕一个有吸引力的科学问题讲好完整而有说服力的故事；

这正是审稿人最为看重的要素。

相比于其他套路究其根本并没有脱离表面分析而言，这两类整合方法能够更深入地揭示潜在的分子机制，体现出明显的精准医学导向，不仅提升了结果的临床解释力，也为转化研究提供了切实的靶点线索和实验基础。

因此，这类研究往往更容易获得审稿人青睐，也更适合在高质量期刊发表。

一方面，它们方法学更复杂、信息整合程度更高，体现出研究深度；

另一方面，这种套路能够帮你更容易地往审稿人关心的方向靠——你是否提出了一个有意义的研究假设？你是否通过MR逻辑严密地验证了这一假设？你是否进一步明确了因果因素的生物学功能和临床价值？

这就是我们开启这门课程的原因！但是很多朋友对这些方法望而却步，不太了解这两种方法，下面我们来讲讲网络药理学和单细胞测序如何与孟德尔随机化结合的。

网络药理学结合MR研究思路

网络药理学与孟德尔随机化的结合大致可以分为两种思路:

一种是以网络药理学构建“成分–靶点–通路”网络为起点，提出具有潜在治疗作用的候选靶点或通路，随后利用孟德尔随机化在群体水平验证这些候选靶点是否与疾病或相关表型存在因果关系。

另一类路径则是：

以MR为起点，先识别出与疾病具有因果关系的关键蛋白，例如通过MR分析发现血浆蛋白水平与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高及冠心病风险存在明确因果关系；

随后在药物数据库中定位已知靶向蛋白的小分子药物如阿利西尤单抗；

并结合网络药理学探讨其调控的下游通路；

利用基因富集分析进一步明确其在脂质代谢和胆固醇转运中的作用机制；

同时通过分子对接和动力学模拟验证其与PCSK9蛋白的高度亲和性；

从而实现由群体遗传学推断指导药物重定位与靶点机制解析的整合流程。

单细胞测序结合MR研究思路

单细胞和孟德尔随机化现有的结合思路大致也可以分为两种：

一种是先以单细胞分析抛出文章的研究问题，后续用孟德尔随机化去分析这种现象，这里面又可以细分为基因层面和细胞层面：

在基因层面上比如先通过scRNA-seq识别某些在特定细胞亚群中高表达的候选基因，进一步用eQTL或pQTL为工具变量，通过MR验证该基因表达是否因果影响某种疾病；

在细胞层面上则可以利用GWAS基因在不同细胞类型中的表达模式构建细胞特异性风险评分，提出某类细胞可能是介导疾病的关键亚群，再用与该细胞功能相关的分子特征作为暴露变量进行MR分析，验证其在全局人群水平的因果作用；

另一类路径是先在群体层面通过MR筛选出因果基因、蛋白或代谢物，再回到单细胞数据中观察这些因果因素在哪些细胞群中富集表达、是否关联特定细胞状态或病理亚群，从而将统计推断结果与细胞机制精准对接，揭示致病因子在组织微环境中的具体作用路径。

来源：郑老师讲统计