摘要：近日，亚太（APASL） 的病毒消除工作组在该组织的期刊Hepatology International上发文，系统回顾了2018年至2023年登记于clinicaltrials.gov网站的244项临床试验，其主要goal是CHB患者在随访结束时（EOF）的
近日，亚太（APASL） 的病毒消除工作组在该组织的期刊Hepatology International上发文，系统回顾了2018年至2023年登记于clinicaltrials.gov网站的244项临床试验，其主要goal是CHB患者在随访结束时（EOF）的功能性治愈率。
主要结果：
在进入meta分析的共计19 项 1789 名非肝硬化 HBV 患者中，15个候选药化合物的功能性治愈（停药随访期间不复阳反弹）的获得率极低（0.0%，95%CI 0.0-0.4%），HBsAg loss率较低：治疗结束 （EOT）时为 0.9%，随访结束（EOF） 时为 0.1%。与基线相比，在治疗结束时的HBsAg水平有所下降（-0.41 log10 IU/mL，95%CI -0.45至-0.37，p
结论：
虽然新型疗法耐受性良好，但不良事件发生率较高（OR = 1.77，95%CI 1.26-2.48）；实现功能性治愈所面临的挑战包括复杂的试验设计和未知的混杂因素。新型抗病毒疗法在实现 HBsAg 消失和减少方面的效果有限，这凸显了在未来研究中解决已发现障碍（to address identified barriers）的必要性。
分析出的具体结果
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HBsAg loss at EOT: 在10项共计45 个治疗臂的研究报告了 EOT 时的 HBsAg消失率（其中的8 项还提供了EOF率）的研究中，汇总的 EOT时 HBsAg的 loss率为 0.9%（95%CI 0.0-3.1%，p = 0.064，I2 = 67.1%）。需要说明的是：只有一项小干扰 RNA （siRNA）试验和两项 ASO 试验报告了 EOT时 HBsAg的丢失率不为零（下图 A）。与 siRNA相比，ASO 复合物在 EOT 时的 HBsAg 消失率明显较高（p = 0.019），但在 EOF 时则不然。此外，基线 HBsAg水平并不影响 EOT和 EOF时的 HBsAg 消失率。与经过 NA 治疗的对照组相比，新型治疗方法在 EOT（OR = 1.02，95%CI0.57-1.81，p = 0.94）或 EOF（OR = 1.26，95%CI 0.57-2.78，p = 0.56）上并未显著改善 HBsAg 的loss率。
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功能性治愈率:在 8 项研究的 42 个治疗组中，EOF时 HBsAg的总loss率为 0.1%（95%CI 0-0.8%，p = 0.36，I2 = 12.7%）（下图B）。其中有7项共 38 个不同试验剂量治疗臂的研究，明确描述了EOF时的功能治愈率。尽管汇总的功能性治愈率为 0.0%（95%CI 0.0-0.4%，p = 0.99，I2 = 10.9%），但在 2 项研究报告了非零的功能性治愈率的研究中，1项siRNA中仅最高剂量组的治愈率为 1.0%（95%CI 0.2-5.7%）；而另1种反义寡核苷酸（ASO）则为 6.3%（95%CI 4.4-9.1%），最高剂量可达到10.0%（95%CI 4.9-19.2%）。
总体而言：不同药物或基线HBsAg水平的治愈率没有差异；与经过NA治疗的对照组相比，新型抗病毒疗法（包括 34 个治疗组）并未显著提高功能性治愈率，其几率比（OR）为 1.35（95%CI 0.59-3.06，p = 0.48）（展示结果与下图B近似，图未贴）。
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血清HBsAg下降幅度：在17 项报告了EOT时间点的HBsAg变化的研究中，有 10 项研究（59%）报告HBsAg下降，另外 7 项则报告了 HBsAg上升或无变化。汇总17 项研究共计73 个治疗臂的平均EOT HBsAg变化为-0.41 log10 IU/mL（95%CI -0.45 至 -0.37，p
值得注意的是：与经过 NA 治疗的对照组（7 项研究共有 26 个治疗臂）相比，新型治疗方法的效果较差。但与安慰剂对照组（9 项研究共 34 个治疗臂）相比，新型抗病毒治疗EOT时的HBsAg下降幅度更大 （SMD = −0.35, 95%CI −0.63 to −0.06, p = 0.02, I2 = 14.4%）。
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停药后反弹、复发：有8项包括 33 个不同试验剂量的治疗组的研究，报告了病毒学复发（VR）EOF（定义为 HBV DNA 反弹，每个研究的水平不同）。所报告的病毒复发率范围很广（0 到 100%）。汇总的 VR 率为 20.5%（95%CI 12.5-29.5%，p
5
⑤ 安全性：总的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率分别为 69.6%（95%CI 65.0-74.1%，p
Emerging barriers to functional cure
在meta结果的最后，作者总结了barriers to achieving a functional cure with novel treatments：① designs were complex；②10 of the 19 trials lacked comparable groups to existing registered therapies；③ Follow-up durations were generally short, with a median time of 24 weeks (range: 4–48 weeks). Furthermore, ④ unknown confounding factors appeared to impact therapeutic outcomes.
读后感
这项meta再次说明了一个事实，DAA不会带来CHB的functional Cure。对于这一点，我们已经在长期的核苷（酸）类抗HBV药物的临床实践中深有体会。
The times they are a changing，追求临床治愈新药研发的重点，或许是时候转向immunomodulator。 但这并不代表我们不需要更强的、最好能高效关闭HBV病毒抗原表达的DAA药物。
来源：临床肝胆病杂志一点号
