星海圆桌派丨HER2+乳腺癌早期治疗的精准“降阶梯”策略

摘要：曲帕双靶联合化疗为HER2+早期乳腺癌患者带来了更多治愈希望，被广泛应用于新辅助和辅助治疗。近年来，越来越多的研究聚焦于更加精细的分层治疗，包括对部分低风险或低肿瘤负荷的患者进行“降阶梯”治疗。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭

编者按：曲帕双靶联合化疗为HER2+早期乳腺癌患者带来了更多治愈希望，被广泛应用于新辅助和辅助治疗。近年来，越来越多的研究聚焦于更加精细的分层治疗，包括对部分低风险或低肿瘤负荷的患者进行“降阶梯”治疗。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀河南省人民医院刘慧教授、山西省肿瘤医院韩国晖教授、武汉大学人民医院姚峰教授、北京医院华彬教授结合最新的ASCO研究进展，解读HER2+乳腺癌早期治疗的精准降阶梯策略。

《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会报道了我国的neoCARHP，首次对比了THP和TCbHP新辅助治疗的差异。您如何看待该研究结果？基于该研究，临床实践中THP新辅助治疗是否可以完全“去卡铂”？

刘慧教授：目前，对于HER2阳性早期乳腺癌，标准的新辅助治疗方案是TCbHP，这一方案主要基于KRISTINE、TRYPHAENA、TRAIN-2等研究，共同证明了TCb联合HP双靶治疗能为患者带来病理完全缓解（pCR）和生存（如iDFS或DFS、EFS）的双重获益。然而，卡铂的联合化疗的确增加了患者的毒性反应，包括血液学毒性和胃肠道反应，这些毒性反应可能导致治疗延迟、终止或剂量降低。对于肿瘤我们一直在探讨降阶梯治疗的可能性，并寻求高效低毒的治疗方案，以期为患者带来良好疗效的同时，避免过度治疗并减少相应的药物毒性反应。

今年ASCO会议上报道的III期neoCARHP研究，就是在早期HER2+乳腺癌中进行的降阶梯治疗的探索。从目前的研究结果来看，对于早期HER2阳性乳腺癌患者，THP治疗方案的pCR并不劣于标准的TCbHP方案（64.1% vs 65.9%，差异-1.8%，P=0.0089），且THP组的耐受性有所改善，≥3级的血液学和非血液学不良事件均有不同程度减少。这些研究结果提示，“去卡铂”降阶梯THP方案是一种安全有效的新辅助治疗策略。

△neoCARHP研究pCR结果

△neoCARHP研究血液和非血液毒性

然而，我并不认为这种“降阶梯”治疗方案可以适用于所有患者。该研究入组人群的基线特征显示，T1-2期患者占比约80%，T3-4期患者占比约20%，II期患者约占四分之三，而III期患者约占四分之一，可见总体的入组患者肿瘤负荷相对较低，且目前尚未看到长期生存数据。因此，在目前的临床实践中，TCbHP仍然是标准选择，但对于肿瘤负荷较小或年龄较大、耐受性差的患者，“降阶梯”治疗方案是一个可考虑的选项。

△neoCARHP研究患者基线特征

HER2阳性乳腺癌的靶向治疗不断进展，对于HER2阳性患者的降阶梯治疗策略也在积极探索中。我们希望在未来的精准治疗时代，通过新型ADC、小分子TKI乃至免疫治疗的探索，能为我们提供更多参考答案，例如是否有生物标志物或基因检测工具，能精准指导临床实践，为患者选择更合适的个体化治疗。

《肿瘤瞭望》：EA1181研究使用了临床病理特征和HER2DX来预测THP新辅助治疗的pCR，而且该研究采用了4个周期的短程THP新辅助方案。您认为4个周期THP足够吗？您如何看待这些工具用于指导“降阶梯”方案以及预测pCR？

韩国晖教授：EA1181研究是一项针对II期或IIIa期HER2+乳腺癌的新辅助治疗研究。该研究采用了术前4个周期的THP方案（其中T包括紫杉醇周疗和多西他赛q3w，HP为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗q3w），短疗程方案一是有助于减少心脏毒性，二是可以缩短术前治疗时间。该研究的主要终点是3年RFS，此次报道的是次要终点pCR率以及根据临床病理特征、HER2 DX基因状态预测pCR率。

△EA1181研究设计

研究结果显示，该方案在总体人群中的pCR率为43.8%，其中ER阴性患者pCR率为63.7%，ER阳性患者为32.5%。这些结果表明，对于部分患者（II期/IIIa期）而言，4个周期的THP方案可能已足够。

△EA1181研究pCR率

研究还发现与高pCR率相关的因素，包括：ER≤70%（包括ER 0表达）、HER2 IHC 3+（相较于 IHC 2+/ISH +）、紫杉周疗（相较于多西他赛q3w）等临床病理特征，以及HER2DX高评分的患者具有更好的pCR率；而临床分期（包括肿瘤大小T和淋巴结N）与pCR率没有显著相关性。

△EA1181研究基于临床病理特征和HER2DX评分预测pCR

HER2DX检测共涉及27个基因，包括免疫激活、Luminal分化、肿瘤细胞增殖、HER2扩增相关基因。高HER2DX评分患者比低HER2DX评分患者有更好的pCR率，无论是ER+还是ER-患者，pCR率均提高近40%。以往，我们主要通过MRI、PET/CT等影像学方法预测pCR率；而HER2 DX检测为HER2+乳腺癌新辅助治疗提供了新的生物标志物预测工具。EA1181研究也部分呼应了neoCARHP研究，对于II/III期疾病的HER2+乳腺癌可以使用THP（甚至4个周期THP）“降阶梯”新辅助治疗，而且该研究也为进一步的优势获益人群筛选提供了参考方向。

《肿瘤瞭望》：另一项针对西德研究协作组（WSG）的汇总分析，则探讨了“去化疗”新辅助HP治疗方案。您如何看待这些研究结果？您认为“去化疗”的HP方案主要适用于哪些患者？

姚峰教授：曲帕双靶显著提高了HER2阳性早期乳腺癌的新辅助疗效，临床也在探索“降阶梯”治疗策略，包括前面提到的“去卡铂”THP方案，乃至这次ASCO大会报道WSG汇总分析的“去化疗”方案。WSG平台试验中，除了单纯HP方案以外，也有ADC（如T-DM1、T-DXd）单药以及HP联合免疫治疗等“去化疗”方案。

△WSG平台正在开展的“去化疗”新辅助治疗试验

这次汇总HP和ADC 的数据显示，有相当一部分患者（31.4%）使用“去化疗”新辅助治疗获得pCR，而且部分“去化疗”新辅助治疗达到pCR的患者后续也不再接受辅助化疗。值得注意的是，在达到pCR的患者中，无论有化疗还是无化疗新辅助治疗的患者，iDFS（HR 0.76，P=0.609）和OS均无显著差异（HR 1.10，P=0.895）。这些结果同样表明，部分患者是可以采取“去化疗”新辅助乃至辅助治疗的。

△WSG汇总分析“去化疗”患者的pCR和iDFS/OS

当然，需注意该研究中，大部分（~95%）患者为I期和II期，近70%的患者腋窝淋巴结阴性。在“降阶梯”治疗中，除了考虑肿瘤负荷和淋巴结状态，还需考虑肿瘤的生物学行为。随着精准医学的不断发展，我们需要更精准的手段来识别哪些患者能从“降阶梯”治疗中获益。WSG的汇总分析中，使用了一种基于基因和临床病理特征（ERBBB2、MYCN、IDO1基因，cT和cN）的prognostic Score（PS）预测pCR，结果显示PS评分高相较于PS评分低的患者，接受“去化疗”新辅助治疗有更高的pCR率（18.2% vs 60.7%），但PS评分低且达到pCR的患者中联合化疗新辅助的患者iDFS更好。

△WSG汇总分析中PS预测性评分高或低患者的pCR率和iDFS

因此，精准医学手段可能帮助我们筛选出真正能从降阶梯治疗中获益的人群，包括像韩教授提到的EA1181研究中的HER2DX检测工具。随着这些数据的积累，未来在这一领域的探索将不断深入。WSG系列研究也有T-DXd和HP联合免疫治疗的新辅助治疗探索，这种“去化疗”方案可视为部分降阶梯治疗。在早期可治愈阶段，“降阶梯”治疗必须有足够的长期随访和更多的循证医学证据支持，因为如果部分患者治疗不足可能导致生存获益受损，这是临床上特别不愿意看到的。

《肿瘤瞭望》：我们知道DESTINY-Breast11研究已经报阳，主要是T-DXd×4序贯THP×4的获胜，而没有披露8个周期T-DXd的结果。随着新型ADC的加入，您认为未来是否能够迎来“无化疗”的新辅助治疗？临床实践中您会如何考虑选择“去化疗”的患者？

华彬教授：德曲妥珠单抗（T-DXd）自问世以来，在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了显著成效，从晚期后线到二线治疗，再到在此次ASCO报道DB-09研究的一线治疗，乃至在HER2低表达和超低表达的乳腺癌中都显示出突破性的研究进展。DB-11研究是T-DXd在HER2+乳腺癌早期治疗领域首个报道的III期临床研究。从试验设计来看，研究人员对这种药物表现出了极大的信心，将其与标准的剂量密集8个周期AC序贯THP方案（ddAC-THP）进行对比，研究设立了两个试验组：一组接受8个疗程的T-DXd治疗，另一组接受4个周期的T-DXd序贯4个周期的THP（T-DXd-THP）。

该研究将探索在引入新型ADC药物的情况下，HER2阳性高危患者是否能够在新辅助治疗中实现“去化疗”的同时，进一步提高疗效和改善预后。目前初步信息显示，T-DXd-THP组的pCR率相较于ddAC-THP有显著提升，且显示了良好的安全性和EFS获益趋势（EFS未成熟）。未来，当我们看到这项研究在细节上的披露，包括人群选择和分类数据时，可能会为临床实践带来一些重要的启示。

临床中，我们确实会遇到一些低危的HER2阳性乳腺癌患者，会有探讨“降阶梯”治疗的需求。目前在我们自己的临床实践中，并没有盲目地“去化疗”，而是在化疗药物上进行了降阶梯治疗（如“去卡铂”）。针对I期和II期患者中，我们会遵循ATP研究，进行单药化疗联合双靶或联合单靶治疗。未来，如果有更好的基因检测工具，包括刚才两位教授提到的pCR预测评分以及HER2DX检测等辅助工具，我们将在合适的患者中尝试免化疗。但目前我们没有证据表明可以在所有的HER2阳性患者中进行“去化疗”。